TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA

Negli ultimi anni è stato registrato un notevole miglioramento dei risultati dei trapianti di pancreas e pancreas-rene le­gato essenzialmente a due ordini di mo­tivi: ottimizzazione della terapia chirurgica e nuovi farmaci per la terapia immunosop­pressiva. E' stata infatti registrata una riduzione marcata dell'incidenza dei rigetti in questi tipi di trapianti dall'80% dei primi anni '90 al 20% attuale. La risposta immu­nitaria è assai ridondante e utilizza vie principali e secondarie per cui la disponibi­lità di farmaci, che interagiscono selettiva­mente sui vari passaggi e che siano asso­ciabili tra loro in vari protocolli, ha consen­tito di ottenere eccellenti risultati sia nel miglioramento della sopravvivenza dei pazienti e degli organi trapiantati, sia nella riduzione della morbidità iatrogena.

I farmaci immunosoppressori già disponi­bili in farmacopea possono essere distinti in:

. bloccanti il recettore linfocitario per I’interleuchina 2, CD25 (anti-CD25)

. inibitori della calcineurina

. inibitori della sintesi del DNA

. inibitori delle STATs

. steroidi

. inibitori della proliferazione linfocitaria.

Farmaci bloccanti il recettore linfocitario per l'interleuchina 2 (anti­CD25),

Daclizumab e Basiliximab sono anti­corpi monoclonali di tipo chimerico (basiliximab) o umanizzato (daclizumab) diretti contro la subunità alfa (TAC antigene) della interleuchina 2. Vengono bloccati in questo modo solo i linfociti attivati, rispet­tando le altre vie stimolate dall1nterleu­china 2 come monociti e cellule Natural Killer. Sono ottimamente tollerati, non sembrano indurre malattie linfoprolifera­tive, non posseggono immunogenicità di rilievo e non producono malattia da rila­scio di citochine. Sporadicamente sono stati segnalati episodi di edema polmonare acuto nel corso della prima somministra­zione. La differenza principale tra le due molecole è nella loro farmacodinamica, per cui a parità di durata di azione (circa 30-40 giorni dopo la prima Infusione), per il basiliximab sono sufficienti due somministrazioni a dose fissa (20 mg in giornata O e IV), mentre per il daclizumab sono ne­cessarie 2 o 5 somministrazioni a distanza di 2 settimane l'una dall'altra e a dose di 5 mg/kg.

Farmaci inibitori della calcineurina

Ciclosporina e Tacrolimus sono inibitori della calcineurina, impediscono così la dif­ferenziazione dei linfociti T citotossici ini­bendo la produzione e il rilascio di cito­chine, in particolare dell’IL-2 specifica­mente dirette contro gli antigeni dell'or­gano trapiantato.

La Ciclosporina è un farmaco nefrotossico e ciò è parzialmente dose-dipendente. Gli altri fattori che ne accrescono la tossicità sono: organi da donatore anziano e di ridotta massa nefronica, uso di altri far­maci nefrotossici, sensibilità individuale, sovraesposizione nell'area sotto la curva (farmacocinetica). Quest'ultimo aspetto appare fondamentale per il corretto uti­lizzo del farmaco. In particolare i più re­centi studi sembrano orientare verso il monitoraggio della concentrazione ema­tica a 2 ore della somministrazione come miglior indice dell'assorbimento del farmaco, ottenendo così la maggiore efficacia terapeutica con la riduzione degli effetti collaterali. A lungo termine la tossicità da Ciclosporina può portare allo sviluppo di fibrosi interstiziale e danno glomerulare evolvendo verso I’nsufficienza renale cro­nica.

Il Tacrolimus invece è un macrolide pro­dotto dallo Streptomyces tsukubaensis. Le sue concentrazioni di valle sono validi indi­catori dell'esposizione sotto la curva e quindi le dosi possono essere individuate sulla base della concentrazione ematica minima. Effetti collaterali sono: iperglice­mia, neurotossicita', nefrotossicità, iperka­liemia, aumentato rischio di infezioni e linfomi.

Farmaci inibitori della sintesi del DNA

Appartengono a questa categoria l'Aza­tioprina ed il Micofenolato Mofetile. Azatioprina interferisce con la sintesi del DNA ed RNA e quindi inibisce la differen­ziazione e la proliferazione sia dei linfociti T che B. E' un farmaco attualmente poco in uso soprattutto per i sui pesanti effetti collaterali: aumentata incidenza di neopla­si e, grave mielosoppressione e leucopenia,  gravi infezioni, epatotossicità. Il Micofenolato Mofetile inibisce selettiva­mente, nella sua forma attiva come acido micofenolico, l'enzima inosina monofo­sfato deidrogenasi bloccando la sintesi pu­rinica "de novo" . Il linfocita attivato ri­mane così ancorato alla fase S del ciclo cellulare e non può ulteriormente prolife­rare sia sul versante delle T che delle B cellule. La tossicità del farmaco è preva­lentemente di tipo midollare, con neutropenia, trombocitopenia ed anemia, e ga­strointestinale con gastrite, crampi addo­minali, nausea, anoressia ed ulcerazioni con sanguinamenti digestivi.

 Farmaci inibitori delle STATs

Il Sirolimus è un macrolide prodotto da Streptomyces hygroscoplcus. Il RAD de­riva dal Sirolimus per una modificazione chimica in posizione 40 che ne migliora la stabilità molecolare, determinando la ridu­zione dell'emivita e permettendo di rag­giungere più rapidamente le concentra­zioni terapeutiche (4 giorni invece di 7). Questi farmaci bloccano alcune vie di atti­vazione di un gruppo di chinasi alle quali è affidato il segnale di stimolazione e trascri­zione di codici genetici nella fase G1= S del ciclo cellulare. Da ciò deriva un'inibizione della proliferazione delle cellule T e dell'at­tivazione della cellule B in uno stadio successivo rispetto agli inibitori della calci­neurina. Per quanto riguarda la tossicità, inducono piastrinopenia, leucopenia ed in­nalzano i livelli sierici dei lipidi, mentre sembrano non esercitare alcun effetto ne­frotossico.

Steroidi

Il meccanismo d'azione di questi farmaci immunosoppressori è complesso poiché agiscono sulla risposta immunitaria a più livelli. In particolare bloccano indiretta­mente le interleuchine 1-2-6-15, inibi­scono la presentazione degli antigeni della classe 2 del sistema HLA, inibiscono l'atti­vazione delle cellule T, inibiscono la migra­zione delle cellule immuni sul sito infiam­matorio. Vengono utilizzati sia nella tera­pia immunosoppressiva di mantenimento,' soprattutto nel primo periodo, sia nel trat­tamento del rigetto acuto.

Farmaci inibitori della proliferazione linfocitaria

ATG, ALG e Anti-CD3 sono anticorpi monoclonali prodotti dall’immunizzazione specifica di vari animali e producono il blocco dell’interazione MHC-TCR (Tcell re­ceptor) per cui il linfocita perde funzional­mente i propri recettori ed è incapace di rispondere allo stimolo dell'Antigen Preseting Celi. Sono farmaci molto potenti, in genere utilizzati nel trattamento del rigetto acuto steroido-resistente. Hanno alcuni svantaggi: maggiore Incidenza di malattie linfoproliferative, legata all'eccessiva im­munosoppressione; Sindrome da rilascio di citochine; in attivazione del Mab per la formazione di anticorpi specifici da parete del ricevente; rischio di leucopenia per la necessità della loro prolungata sommini­strazione.