INTRODUZIONE

Il diabete mellito è una malattia cronica dovuta a carenza asso­luta o relativa di insulina, asso­ciata a gradi variabili di resi­stenza all'azione dell'insulina da parte dei tessuti periferici, e caratterizzata da alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico.

Si tratta di una sindrome etero­genea, comprendente varie forme cliniche, di cui le più frequenti sono il diabete insulino-dipendente, o Tipo 1, e il diabete non-insulino­dipendente, o Tipo 2, che da soli rappresentano oltre il 90% di tutti i casi. Nel diabete di Tipo 1, per motivi non ancora del tutto chiariti, la carenza di insulina è dovuta alla distru­zione autoimmune delle cellule B delle isole di Langerhans. Nel diabete di Tipo 2 sono presenti, e talora prevalgono, fenomeni di resistenza all'azione dell'insu­lina. La prevalenza (numero di persone che hanno il diabete in percentuale sulla popolazione totale) e l'incidenza (numero di nuovi casi per anno In rapporto alla popolazione totale) del dia­bete variano notevolmente in rapporto alla zona geografica considerata. In Italia, si ritiene che, complessivamente, il nu­mero dei pazienti diabetici sia quasi 2.000.000. E' inoltre da sottolineare che, in base alle previsioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, tale nu­mero appare destinato ad un continuo e rapido aumento. La malattia ha un impatto socio­sanitario di estrema rilevanza non solo per questa sua note­vole diffusione, ma anche per­ché gravata da complicanze acute (coma ipoglicemico, coma iperglicemico) e croni­che (con danni, tra l'altro, a carico di occhi, reni, sistema nervoso, apparato car­diocircolatorio) che sono purtroppo ancora molto frequenti, spesso invalidanti, e non di rado direttamente causa di morte. Ne conseguono costi diretti (ospedalizzazione, farmaci, indagini di laboratorio e strumen­tali) e indiretti (assenteismo, morti prema­ture, mancato guadagno) altissimi, e pro­babilmente sottostimati (ad esempio, molti dei costi legati alle complicanze croniche del diabete sono spesso imputati a specifi­che patologie d'organo, quali nefropatia, cardiopatia e non alla malattia, il diabete, che ne è stata causa). Si ritiene comunque che, in Italia, i costi diretti del diabete siano di 1,5 miliardi di Euro (oltre 3.000 miliardi) di lire per anno. Pertanto l'obiettivo princi­pale della terapia del diabete, oltre all'eli­minazione dei sintomi dovuti all’iperglice­mia, è la prevenzione dell’insorgenza delle complicanze croniche della malattia. Da questo punto di vista, mentre è ormai definitivamente appurato che quanto mi­gliore è il controllo metabolico, tanto mag­giore sarà la probabilità di evitare o al­meno rallentare lo sviluppo di retinopatia, nefropatia, neuropatia e macroangiopatia, è altrettanto ben dimostrato che l'ottimiz­zazione del controllo comporta una au­mentata frequenza di ipoglicemie (evento che ha non solo ripercussioni negative a livello psicologico per il paziente, ma che può condurre anche a morte). Per questo la ricerca biomedica sta sviluppando, e in parte applicando, metodi e sistemi di som­ministrazione insulinica auspicabilmente capaci di migliorare il controllo metabolico, limitando altresì il rischio di ipoglicemie. Si inseriscono in questo ambito approcci te­rapeutici che sembrano essere in grado di ripristinare il normale feed-back tra i livelli circolanti di glucosio (e altri metaboliti) da un Iato, e la secrezione insulinica dall'altro. Ci si riferisce, in tal senso e in modo particolare, al trapianto di pancreas endo­crino, che può avvenire o come trapianto di tutto l'organo, o come trapianto della sola componente endocrina, vale a dire le isole di Langerhans.

Il sentimento generalizzato nella comunità medica nei confronti del trapianto di pan­creas è certamente mutato negli ultimi tempi. Infatti i risultati ottenuti nel corso dell'ultimo decennio con questa terapia, hanno convinto la maggioranza dei sani­tari che si tratti sicuramente della solu­zione auspicabile, nella forma combinata con il rene, per i pazienti diabetici in dialisi. Maggiori perplessità desta ancora, il trapianto dei solo pancreas per i pazienti diabetici di Tipo 1 senza nefropatia; per­plessità principalmente incentrate sui ri­schi legati alla necessità di praticare una terapia immunosoppressiva. In entrambi i casi comunque vi sono miti da sfatare ed indicazioni da precisare.

Per quanto attiene alla forma di trapianto combinato di pancreas e rene, l'analisi dei risultati dell'attività dell'intera comunità trapiantologica mondiale, indica come vi sia uno spostamento dei timing del tra­pianto rispetto all'evoluzione della nefro­patia nei pazienti diabetici. Il trapianto combinato, un tempo riservato esclusiva­mente a pazienti diabetici dializzati, sem­pre più diffusa mente viene eseguito con timing più precoce, cioè quando la nefro­patia abbia già raggiunto caratteri di irre­versibilità ma prima che si giunga alla necessità impellente della terapia sostitu­tiva. Tale atteggiamento ad anticipare il momento del trapianto è anche più mar­cato quando si trova questa indicazione in pazienti in cui la funzione renale, in ter­mini di creatininemia e di clearance della creatinina, risulta ancora normale ma vi sia la comparsa di una sindrome nefrosica importante e tale da far considerare irre­versibile Il processo verso il deteriora­mento definitivo dell'organo. I risultati ottenuti, internazionalmente, adottando questo tipo di strategia sono nettamente migliori rispetto a quelli ottenuti su pa­zienti diabetici dializzati, tanto che questa sta diventando la regola per l'indicazione al trapianto in ogni parte del mondo. Il fondamento scientifico su cui si poggia questa strategia terapeutica è quello di anticipare un evento così importante e rischioso come il trapianto ad un mo­mento in cui il ricevente, da un Iato abbia segnato il proprio percorso verso la dialisi, ma d'altro canto abbia ancora riserve funzionali e generali tali da consentirgli di superarlo con minori difficoltà, e quindi mettere a frutto al meglio possibile una risorsa così preziosa come gli organi do­nati. Per quanto attiene al trapianto di solo pancreas, questo trova indicazione generale come già detto in caso di compli­canze, diverse dalla nefropatia, rapida­mente evolutive e/o in caso di grave scompenso glicometabolico specie con ipoglicemie non avvertite che non si riesce a controllare con le varie modalità di somministrazione dell'insulina. In realtà vi è un'ulteriore indicazione che consente di comprendere con maggiore dettaglio la potenzialità di questa forma di trapianto, ossia la nefropatia iniziale. Cioè la pre­senza di un danno renale ancora ad uno stadio precoce e quindi recuperabile se vi fosse la possibilità di eliminare il diabete.

Si delinea quindi compiutamente una pro­spettiva generale del trattamento trapian­tologico per il paziente diabetico, che è quella di una terapia (il trapianto del pan­creas) che trova indicazione (in forme diverse) lungo tutta la storia naturale della malattia a partire dalla comparsa delle complicanze croniche in avanti. Avrà mo­dalità e articolazioni peculiari, ma rimane un'opzione che può essere presa in consi­derazione ad ogni stadio della malattia come alternativa terapeutica efficace da parte di ogni medico che si trovi a curare un pazienti diabetici di Tipo 1. Come ogni forma di terapia anche il trapianto di solo pancreas ha rischi e costi in termini di mortalità e morbilità. Anche questi sono cambiati nel corso degli ultimi anni. AI di là dei rischi più strettamente chirurgici, che, pur presenti, sono di un ordine di gran­dezza tale per cui la sopravvivenza ad un anno dei pazienti trapiantati di solo pan­creas negli ultimi 5 anni nel mondo, è del 100% (unica forma di trapianto ad avere un tale risultato visto che anche per il trapianto di solo rene la sopravvivenza ad un anno è minore), la principale perples­sità che si affaccia alla mente dei medico che non si occupa direttamente di tra­pianto è quella relativa ai rischi della tera­pia immunosoppressiva. In particolare il timore maggiore è quello dello sviluppo di neoplasie facilitato dall"immunosoppres­sione. Tuttavia, nel corso degli ultimi anni anche le terapie immunosoppressive si sono evolute: si è passati dall'uso di sieri animali con anticorpi policlonali (ATG/ALG) all'uso di anticorpi monoclonali chimerici o umanizzati (Basiliximab o Daclizumab) per favorire l'induzione della tolleranza. I far­maci inibitori della calcineurina (Tacrolimus o Ciclosporina) sono sommini­strati a dosaggi minori, per la maggiore efficacia e protezione ottenuta con gli altri co-protagonisti dell'immunosoppressione. Nel campo degli antimetaboliti si è passati dall'uso dell'Azatioprina, che si integra sta­bilmente nel DNA cellulare determinando uno stimolo mutageno e quindi neopla­stico permanente anche dopo la sospen­sione della sua somministrazione, all'uso del Micofenolato Mofetile, vera chiave di volta del successo nel tempo del trapianto di pancreas. Infine grazie all'efficacia delle varie combinazioni terapeutiche è possibile ridurre molto la necessità di steroidi e in molti casi si può giungere ad abbandonarli entro il primo anno dopo il trapianto. Tutti questi progressi, fanno si che i risultati in termini di rischio neoplastico siano drasti­camente migliorati ed oggi si consideri che l'assunzione di queste terapie immunosop­pressive (peraltro esattamente identiche a quelle necessarie per il trapianto di solo rene - trapianto che mira solo a migliorare la qualità di vita), causi un aumento del rischio di sviluppare una qualsiasi forma di neoplasia del 1-2% in più rispetto a quanto è il proprio rischio per età anagra­fica. Molti dei medici che curano pazienti diabetici di Tipo 1 non nefropatici, e molti pazienti stessi, hanno riposto grandi spe­ranze nella possibilità di successo del tra­pianto di isole pancreatiche da donatore cadavere. Il primo allotrapianto (insule provenienti da donatore diverso rispetto al ricevente) è stato realizzato nel 1974, ma i risultati non sono ancora incoraggianti presentando un tasso di insulino­indipendenza ad un anno deIl' 8%. Ciono­nostante questa forma di trapianto è cir­condata da un alone di entusiasmo per la maggior parte spiegabile con i potenziali vantaggi che potrebbe offrire in futuro. Questo entusiasmo ha conosciuto un nuovo vigore recentemente, a seguito dei primi risultati pubblicati con un approccio al trapianto e con un protocollo immuno­soppressivo innovativo, dal gruppo di Ed­monton (Canada) (100% di insulinoindi­pendenza ad un anno in una serie di 7 pazienti). A distanza di 2 anni esatti dalla comparsa di questi dati così promettenti i risultati non sono altrettanto brillanti, ma soprattutto nessun altro, nel mondo, è stato in grado di ripetere stabilmente il successo dei primi casi canadesi. Comun­que è certo che il trapianto di isole pan­creatiche rappresenta una prospettiva af­fascinante e per certi versi potenzialmente alternativa, quando avrà raggiunto la ne­cessaria stabilità e ripetibilità dei risultati, rispetto al trapianto di organo in toto, anche se limitata solo ai pazienti diabetici non nefropatici: nessuno ai mondo infatti ha ottenuto risultati apprezzabili in termini di insulino-indipendenza combinando il trapianto delle isole a quello del rene. Rispetto al trapianto d'organo, quello di isole presenta il vantaggio di non avere la necessità dell'intervento chirurgico, ma di essere eseguito con una procedura di iniezione percutanea nella vena porta sotto guida ecografica, peraltro non sce­vra da rischi di mortalità (come accaduto anche nell'esperienza canadese: 1 pa­ziente deceduto a seguito trombosi acuta della vena porta). Dal punto di vista della terapia immunosoppressiva invece il bi­lancio pare essere a favore del trapianto d'organo: infatti per consentire all'organi­smo ricevente di accettare le isole trapian­tate è necessaria una terapia mediamente più energica o quanto meno paragonabile rispetto a quella per il trapianto di pan­creas in toto, peraltro con risultati di insulinoindipendenza a distanza netta­mente minori. I quesiti che ancora riman­gono aperti e che impediscono di conside­rare ancora come una vera terapia il trapianto di isole pancreatiche sono ben riassunte dalla posizione che ha formaliz­zato l'American Diabetes Association, che è quella di considerare il trapianto di isole come una procedura sperimentale, da riservarsi solo a quei pazienti che pur avendone indicazione non sono in grado di sopportare per i motivi più vari il tra­pianto d'organo in toto, o in alternativa nell'ambito di studi sperimentali controllati su pazienti diabetici adeguatamente infor­mati dei rischi e dei benefici attesi. Diversi sono i risultati e le prospettive per l'auto­trapianto di isole pancreatiche. L'autotra­pianto di isole ha lo scopo di prevenire il diabete dopo una pancreasectomia totale per patologia benigna ed ha avuto suc­cesso fin dal primo caso effettuato negli anni 70. Dal 1990 al 1998 sono stati segnalati dall'lnternational Islet Trans­plant Registry 114 casi di auto trapianto di isole in seguito a pancreasectomia totale o sub-totale. Ad 1 anno dall'impianto delle isole il 50% dei pazienti era insulino­indipendente e questo risultato si è man­tenuto pressochè inalterato a distanza. Motivi di questo successo sono il fatto che trattandosi di una forma di autotrapianto (cioè si utilizzano le isole preparate dal proprio pancreas resecato) non è vi sono problemi di rigetto né è necessaria alcuna terapia immunosoppressiva. Peraltro an­che in queste condizioni ottimali non si ha un tasso di successo completo, a sottoli­neare come oltre all'aspetto immunolo­gico vi siano in realtà anche condizioni procedurali di preparazione e probabil­mente di sede di impianto ancora da affinare.

Purtroppo il trapianto di pancreas è ancora in una fase di sviluppo poichè il numero di trapianti realizzati è chiara­mente inferiore rispetto alle necessità in tutto il mondo ma soprattutto in Italia ove copre solo un trentesimo delle necessità.

Le cause di tale ritardo sono da ricercare in 2 ordini di fattori:

1. constatazione che una percentuale crescente dei donatori disponibili non sono idonei per il prelievo di pancreas (età avanzata, patologie o traumi pan­creatici, instabilità emodinamica grave e prolungata, sepsi, etc.) e conse­guente esiguità della donazione da cadavere rispetto alle necessità;

2. "competizione" esistente tra pro­gramma di trapianto di solo rene e programma di trapianto pancreas-rene per i diabetici uremici.

La discrepanza tra la domanda e l'offerta ha creato la necessità di verificare per­corsi paralleli alla donazione da cadavere ai fini di soddisfare la crescente domanda di trapianto. La donazione di pancreas e di rene interamente da donatore vivente, tecnicamente possibile e applicata in pic­cole casistiche altamente selezionate, non è ancora autorizzata (limitatamente al pancreas) dalla legislazione vigente in Ita­lia e peraltro presenta rischi per il dona­tore maggiori rispetto a quella del rene. Infatti la necessità di realizzare una pan­creasectomia corpo-caudale può esporre il donatore vivente al rischio di intolle­ranza glucidica e a diabete nel lungo termine. Inoltre il trapianto di pancreas da donatore vivente, sempre necessaria­mente segmentario, offre un rischio di complicanze superiore rispetto al tra­pianto di pancreas da donatore cadavere, oggi sempre costituito dal trapianto dell'intera ghiandola con il duodeno. Un altro importante aspetto da considerare è la discrepanza che esiste tra l'alta disponibi­lità di pancreas da donatore cadavere in tutta Italia (90% non viene utilizzato) e la esiguità di reni assegnati ai programmi di trapianto di pancreas-rene, essendo di fatto il rene un organo che viene attribuito su base regionale. Inoltre i pazienti diabe­tici in dialisi, spesso giovani (età inferiore ai 45-50 anni), vengono svantaggiati nella politica di assegnazione dei reni, dal pro­gressivo spostarsi della donazione da ca­davere verso fasce di età più anziane. Quindi per un paziente diabetico la possi­bilità di usufruire di un rene da donatore vivente, ai fini di realizzare un trapianto combinato pancreas da cadavere-rene da vivente, rappresenta una reale chance di vita. Questa modalità di trapianto combi­nato ha il triplice vantaggio di:

1. 1.abolire i tempi di attesa in lista trapianto (in considerazione del vasto esubero di pancreas inutilizzati);

2. 2.di offrire un miglior grado di compatibilità donatore/ricevente sia sul versante renale (donatore consanguineo) sia su quello pancreatico ( vista l'eccedenza di pancreas non utilizzati si possono com­piere scelte di maggiore compatibilità biologica );

3.di avere organi qualitativamente mi­gliori (larga disponibilità di pancreas tra cui scegliere e migliore qualità del rene da donatore vivente) con conseguente miglioramento sia dei tassi di ripresa funzionale immediata dopo il trapianto, che soprattutto della durata nel tempo.