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Introduzione
La possibilità di identificare
soggetti ad alto rischio di sviluppare il diabete insulino-dipendente porta
in sé la frustrazione derivante dall'assenza di un'efficace strategia
preventiva della malattia. La presenza di anticorpi diretti contro il
pancreas e l'analisi dell'HLA consentono di predire con elevata affidabilità
lo sviluppo del diabete in età pediatrica (fratelli o figli di diabetici),
quando il rischio di sviluppare la malattia è ancora elevato e i tempi per
la prevenzione sono più lunghi (tabella
1). E' chiaro che la determinazione di questo rischio ha senso, ed è
eticamente accettabile, solo in presenza di efficaci strategie preventive o
nell'ambito di studi sperimentali di prevenzione. D'altra parte, la presenza
di una risposta autoanticorpale persistente contro il pancreas indica forse
qualcosa di più di una condizione di rischio, qualcosa che è forse già
l'inizio della malattia, lo specchio dell'insulite, cioè dell'attivazione di
linfociti autoreattivi che infiltrano le insule pancreatiche, conducendo
lentamente ad una distruzione delle beta-cellule (deputate alla produzione
di insulina) fino alla comparsa del diabete manifesto. Un intervento a
questo punto avrebbe già il significato di una prevenzione secondaria. Di
fatto, due delle strategie preventive attualmente in corso di valutazione,
basate sull'utilizzo di Nicotinamide l'una e di Insulina per via
sottocutanea l'altra, sembrano mirate più a ritardare l'insufficienza delle
beta cellule che la progressione della malattia autoimmune (trials
di prevenzione).
La nicotinamide fornirebbe un substrato all'enzima NADP particolarmente
importante nel metabolismo della beta cellula, diminuendone la sofferenza.
Più complesso appare il razionale della
profilassi insulinica, proposta in seguito dall'osservazione che le
prime somministrazioni di insulina nel diabetico si associano spesso ad un
recupero funzionale delle beta cellule. E' stato supposto che quest'effetto
sia mediato da un'azione trofica dell'ormone sulle insule, o da una sua
capacità di indurre tolleranza immune quando somministrato per via
sottocutanea. In realtà non c'è alcuna evidenza che al miglioramento clinico
si associ una soppressione della reazione autoimmune in corso. Una terza
strategia di prevenzione, che ha dato risultati contrastanti nell'animale di
laboratorio, si basa sulla
somministrazione orale di insulina, allo scopo di indurre attraverso il
sistema immune dell'intestino una risposta di tolleranza all'ormone e al
tempo stesso alle cellule pancreatiche (fenomeno della bystander suppression,
M&B gen 1998) (Tabella
2). Per quanto questa strategia non abbia portato fin'ora ad
apprezzabili risultati clinici, essa contiene un'idea originale: quella che
l'intestino possa avere un ruolo nella genesi, e d'inverso nella
prevenzione, del diabete autoimmune.
Il rischio di diabete:
tra genetica e ambiente, tra HLA e autoanticorpi.
Il diabete insulino-dipendente
è una malattia multifattoriale nella patogenesi della quale concorrono
fattori ereditari multigenici ed elementi ambientali. Il peso dei fattori
ambientali sembra essere preponderante (la concordanza della malattia in
gemelli monozigoti è intorno al 30 %), ma un substrato genetico "permissivo"
è indispensabile al realizzarsi della malattia. Lo studio genetico della
regione HLA, dove risiedono numerosi geni regolatori della risposta immune
(geni per le molecole responsabili della presentazione degli antigeni al
sistema immune, geni per le citochine), appare particolarmente interessante
poiché attraverso la chiave patogenetica dell'autoimmunità è in grado di
collegare la genetica con l'ambiente (le molecole HLA permettono ai
linfociti di riconoscere i diversi antigeni estranei) (IDDM-HLA)
Anche sul fronte ambientale i fattori chiamati in causa sono numerosi e di
difficile valutazione. Infatti, dato che nella maggior parte dei casi la
fase preclinica del diabete dura diversi anni, non è facile risalire con
studi epidemiologici ai possibili eventi che hanno scatenato l'inizio della
risposta autoimmune. D'altra parte è probabile che il diabete insulino
dipendente abbia in molti soggetti una progressione a più gradini: in una
prima fase si sviluppa una risposta autoimmune sufficiente a far comparire
in circolo gli autoanticorpi ma senza apparente compromissione della
funzione insulare; in una seconda fase altri fattori consentono di superare
i meccanismi di controllo fino a condurre al diabete manifesto. L'evoluzione
dall'insulite (soggetti ICA positivi con HLA DR2) al diabete clinico non è
infatti obbligatoria. Gli studi epidemiologici hanno mostrato che
l'incidenza del diabete negli anni può variare molto più di quanto vari il
patrimonio genetico della stessa popolazione, suggerendo che sia possibile
identificare i fattori ambientali attivi nella genesi della malattia . Un
recente studio collaborativo europeo ha mostrato inoltre che l'aumento di
incidenza del diabete mellito è maggiore nei bambini più piccoli (+ 6.3%
negli ultimi 15 anni), con una tendenza all'anticipazione dell'età di
insorgenza del diabete . Tra i possibili fattori ambientali in causa,
appaiono di particolare importanza l'alimentazione e le infezioni, in
particolare quelle a carico del tratto gastro intestinale. Entrambi questi
fattori si confrontano con l'organismo a livello della mucosa dell'intestino
e i protagonisti del confronto tra la genetica e l'ambiente sono quindi i
linfociti della mucosa intestinale. L'ipotesi che stiamo valutando, e cioè
che il diabete nasca dall'intestino, appare coerente con questi dati.
La patogenesi del diabete insulino
dipendente.
Il diabete mellito
insulino-dipendente è classicamente considerato un esempio di malattia
autoimmune d'organo, a indicare che il sistema immune sembra limitare la sua
autoaggressività verso un singolo organo. In effetti nelle isolette
pancreatiche dei soggetti diabetici è possibile evidenziare un infiltrato
cellulare, contenente linfociti autoreattivi responsabili della distruzione
delle beta cellule. A queste cellule, e alla loro funzione di produrre
insulina, è limitato il danno. In realtà in molti casi di IDDM) la presenza
di altri autoanticorpi sierici (come quelli diretti contro la tiroide)
suggerisce che, se anche la malattia autoimmune può essere definita
d'organo, il substrato di malfunzionamento del sistema immune che ne è alla
base ha una dimensione più generale. Di fatto, come vedremo, l'osservazione
che nei soggetti diabetici siano identificabili sottili alterazioni del
sistema immune intestinale, è coerente con una visione più allargata della
patogenesi del diabete e delle altre malattie autoimmuni d'organo.
Il diabete dall'intestino: glutine, latte e virus.
Glutine, latte vaccino ed
infezione da enterovirus sono tre fattori ambientali ritenuti importanti
nella patogenesi dell'IDDM). La prima caratteristica che questi hanno in
comune è quella di entrare in contatto con l'organismo a livello della
mucosa intestinale. I due alimenti hanno poi una seconda caratteristica in
comune, quella cioè di aver fatto parte nel secolo scorso di un importante
cambiamento delle abitudini dietetiche (almeno per quanto riguarda le
quantità), che non ha avuto né il tempo (poco più di un secolo) né le
condizioni (almeno nei paesi ad elevato sviluppo socio-sanitario) di indurre
un adattamento della specie in termini di selezione naturale. E' possibile
che il cambiamento dietetico spieghi, almeno in parte, la variabile
incidenza di diabete nel tempo che si è osservata in più paesi. L'evidenza
di un ruolo patogenetico del glutine,
almeno in una proporzione di diabetici, nasce dall'osservazione che i
celiaci non diagnosticati, esposti a lungo alla dieta contenente glutine,
hanno un rischio molto elevato di sviluppare il diabete (fino al 25% dopo 30
anni di dieta contenente glutine)(Celiachia
e diabete). Questo rischio si azzera quasi completamente nei soggetti
celiaci diagnosticati precocemente, e quindi a dieta, indicando che un
alimentazione senza glutine è in grado di prevenire in essi lo sviluppo di
diabete. Coerente con questi dati è l'osservazione che gli anticorpi
antipancreas, quando presenti in soggetti celiaci, tendono a scomparire a
dieta senza glutine (fig).
Questi dati suggeriscono che, in soggetti con il substrato genetico della
celiachia (HLA ed altro non noto) il glutine sia in grado di favorire una
risposta autoimmune anti-pancreas ed infine il diabete conclamato.
L'associazione con la celiachia sembra spiegare solo una parte minore dei
casi di IDDM (meno del 10 %), ma è possibile che anche in soggetti non
tipicamente celiaci il glutine abbia un ruolo nel favorire l'insorgere del
diabete. Questa ipotesi, finora mai valutata, è attualmente oggetto di un
nostro
studio. Di fatto, in alcuni modelli animali, non celiaci, il rischio di
diabete appare correlato all'assunzione di diversi alimenti, tra cui il
glutine. Più controverso è il ruolo del latte
vaccino. Le evidenze a favore di un ruolo del latte vaccino nella
patogenesi del diabete nascono da due approcci diversi. Il primo,
epidemiologico, mostra una correlazione tra il consumo pro capite di latte
vaccino e l'incidenza di diabete. Ancora, il prolungato allattamento materno
è stato dimostrato in grado di diminuire il rischio di diabete, mentre tanto
più l'introduzione del latte vaccino è precoce, tanto più questo rischio
risulta elevato. In uno studio viene calcolato che l'introduzione di latte
vaccino prima dei 2-3 mesi aumenterebbe il rischio di diabete di 1.5, 2
volte rispetto a quello della popolazione. Sebbene sia possibile che il
ruolo protettivo di un prolungato allattamento materno stia nelle capacità
immunomodulanti di questo, un'analisi multivariata e successivi studi
sembrano indicare che la precoce esposizione alle proteine del latte vaccino
in sé è l'elemento di rischio più rilevante. Nell'animale da esperimento,
inoltre, una dieta a base di proteine idrolizzate del latte vaccino sembra
in grado di prevenire il diabete, ma le proteine del latte non sono l'unico
antigene in grado di aumentare il rischio. Il secondo approccio,
immunologico, studia la similitudine tra antigeni del latte vaccino ed
antigeni pancreatici, nell'ipotesi che la risposta autoimmune nasca da una
confusione, un inganno ai danni del sistema immune che, non riuscendo a
tollerare il latte vaccino reagisce contro di esso (anticorpi anti albumnina),
ma ahimé anche contro l'organismo ospite (anticorpi anti-pancreas). Questa
ipotesi nasce dall'osservazione che un titolo elevato di anticorpi
anti-latte è frequente in soggetti diabetici e che esiste una omologia nella
sequenza aminoacidica dell'albumina sierica bovina e dell'antigene
pancreatico p69. In realtà la risposta anti-alimenti del diabetico (presente
frequentemente anche nel suo familiare con identico HLA) non interessa solo
il latte vaccino ma anche il glutine (al di fuori della diagnosi di
celiachia e dell'HLA tipico della celiachia , ) suggerendo che essa sia lo
specchio di un'alterata tolleranza intestinale, forse correlata ad
un'alterazione della permeabilità mucosale. Anche per quanto riguarda il
ruolo delle infezioni da enterovirus gli
studi sono stati complicati dalla difficoltà di associare l'evento infettivo
allo sviluppo del diabete clinicamente manifesto, che può seguire anche di
diversi anni l'infezione. A poco vale la correlazione tra diabete ed
anticorpi contro specifici virus gastro-enteritici, sia per la relativa
frequenza di questi nella popolazione generale, sia per la possibilità che
non un singolo virus ma diversi virus intestinotropi siano implicati nella
patogenesi del diabete . Un sostanziale passo avanti è stato compiuto in un
recente studio prospettico che ha seguito comparativamente lo sviluppo di
infezioni da enterovirus e la positivizzazione degli anticorpi anti insula (ICA)
in 756 fratelli di diabetici, di età compresa tra i 3 e i 19 anni . In un
tempo di osservazione medio di 3.4 aa gli ICA compaiono in 23 soggetti (in
11 dei quali in modo persistente). Nel 70% dei periodi di comparsa degli ICA
si era verificata un'infezione da enterovirus contro il 23% dei periodi non
associati ad ICA conversione. Lo stesso studio mostra altri interessanti
argomenti: in famiglie con più fratelli la tendenza a fare ICA in
concomitanza con un episodio gastroenteritico non è legata all'HLA di
rischio del diabete ma ad altri fattori individuali non noti. Inoltre è
interessante rilevare che la stessa correlazione descritta per gli
enterovirus non si riscontra con altri virus come il Cytomegalovirus e il
virus di Epstain-Barr . Il meccanismo con cui le infezioni da enterovirus
avviano o precipitano l'autoimmunità contro il pancreas non è noto. E'
possibile che un ruolo sia giocato dalla similitudine (mimetismo molecolare)
tra proteine virali e pancreatiche, come è stato descritto una proteina del
Coxachie virus B e l'antigene pancreatico GAD . In ogni caso, quello che
preme sottolineare è ancora il fatto che gli enterovirus esercitano la loro
azione a partire dalla mucosa intestinale. E' verosimile che il diabete
insulino dipendente si verifichi in soggetti geneticamente suscettibili che
abbiano incontrato in tempi e/o combinazioni sfavorevoli i diversi fattori
ambientali di rischio. Sembra inoltre che l'equilibrio tra autoimmunità (insulite
e autoanticorpi) e tolleranza immune (inibizione della malattia) possa
durare per molti anni o anche per sempre, finché non intervenga una
particolare combinazione di fattori offendenti che precipiti la reazione
autoimmune e dia luogo alla malattia conclamata.
L'intestino e l'alimentazione nei modelli
animali di diabete.
Anche nei principali modelli
animali di diabete autoimmune, Il ratto BB il topo diabetico non obeso (NOD),
lo sviluppo del diabete è strettamente correlato alla dieta. Nel caso del
ratto BB (come forse anche nell'uomo) i giochi cominciano con lo svezzamento
. L'introduzione in questo periodo del glutine o, in minor misura, del latte
vaccino, aumentano il rischio di IDDM ed anticipano il tempo della sua
comparsa. Di particolare interesse è il fatto che questi ratti sviluppano
un'importante alterazione della permeabilità intestinale proprio a partire
dal periodo dello svezzamento. Non è noto se sia la tossicità degli alimenti
a favorire l'aumento di permeabilità in un sistema immune mucosale
predisponente o se sia invece la suscettibilità alla permeabilità a favorire
l'azione tossica degli alimenti (che possono attraversare la mucosa per via
paracellulare). In ogni caso, la perdita della tolleranza immune e lo
sviluppo di autoimmunità che ne consegue sembrano nascere chiaramente
dall'incontro tra ambiente ed intestino. Anche nell'uomo, un aumento della
permeabilità intestinale è tipicamente presente all'esordio del diabete
suggerendo l'importanza della mucosa intestinale nella patogenesi della
malattia . Anche nel topo NOD, fattori dietetici sono stati implicati nel
rischio di diabete , (Elliot, 1988, già citato). Un recente studio ha
inoltre dimostrato che, a parità di altri fattori, la precoce introduzione
di glutine nella dieta aumenta fortemente l'incidenza di diabete e ne
anticipa la comparsa . Il sistema immune mucosale nel prediabete e nel
diabete. Sebbene esistano diverse evidenze a sostegno del ruolo di fattori
ambientali operanti a livello intestinale nella genesi del diabete, il
legame tra questi e l'inizio della reazione autoimmune contro il pancreas
non è del tutto compreso (tabella
3). Il ruolo della mucosa intestinale nella genesi del diabete è
indirettamente sostenuto dall'azione protettiva, sempre nel topo NOD, di
microorganismi capaci di influire sull'immunologia mucosale (lactobacillus
casei) o dalla possibilità di prevenire il diabete inducendo tolleranza
verso il pancreas per mezzo della somministrazione orale di antigeni
pancreatici (vedi anche Medico&Bambino gen 1998). Di un certo rilievo nel
comprendere la relazione tra fattori ambientali e diabete può essere il dato
che dopo un'infezione da Rotavirus i linfociti diretti contro il virus
presentano lo stesso fenotipo di origine intestinale che si ritrova anche
nelle insule infiammate del soggetto diabetico (molecola di adesione a4b7
integrina e addressina MadCAM-1). L'ipotesi che stiamo valutando è che il
soggetto geneticamente disposto a sviluppare il diabete abbia un aumentato
rischio di rispondere in modo anomalo ad alcuni alimenti e infezioni,
producendo una perturbazione dell'immunità mucosale e/o aumento della
permeabilità intestinale. Conseguenza di questi disordini potrebbe essere
una incapacità di mantenere la tolleranza immune non solo nei confronti di
alimenti (come rivelato dalla presenza di anticorpi anti-latte ed
anti-glutine), ma anche nei confronti di antigeni self (specialmente se essi
somigliano in qualche loro parte ad antigeni estranei). In conclusione la
patogenesi del diabete sembra legata alla combinazione di fattori ambientali
con alterazioni nell'equilibrio tra tolleranza ed immunità mucosale, la cui
natura è tuttora sfuggente.
Esiste autoimmunità glutine-indotta al di
fuori della celiachia?
La domanda nasce da alcune
considerazioni: - il glutine sembra avere un ruolo nello sviluppo dell'IDDM
in animali che non presentano le caratteristiche immunologiche della
celiachia (non producono autoanticorpi); - un aumento di permeabilità
intestinale ed altre anomalie mucosali (come un'aumentata risposta della
mucosa rettale dopo instillazione di gliadina) si osservano oltre che in
celiaci floridi anche in loro parenti non celiaci ; - in soggetti diabetici,
i segni sierologici della celiachia possono comparire tardivamente;
L'insieme di questi dati giustifica l'ipotesi che la dieta senza glutine
possa essere efficace nel ridurre il rischio di diabete almeno in una parte
dei soggetti a rischio (come i familiari ICA positivi di diabetici o i
familiari di celiaci (Petaros Medico&Bambino)) anche quando i marcatori
sierologici della celiachia (EMA, etc) sono assenti. E' l'ipotesi che stiamo
verificando in un gruppo di parenti di primo grado di diabetici con elevato
rischio di diabete ma negativi per la ricerca di anticorpi anti-endomisio. I
criteri di inclusione, lo svolgimento dello studio ed i primi risultati sono
illustrati nelle pagine:
 .
L'aspetto che per ora possiamo sottolineare è la presenza di importanti
alterazioni della mucosa intestinale nella maggior parte dei soggetti
studiati. Il passaggio successivo prevede di valutare se un periodo di dieta
senza glutine è in grado di far scomparire gli anticorpi diabete-correlati
e/o di modificare le caratteristiche della mucosa intestinale.
Conclusioni.
In conclusione esistono
sufficienti evidenze a favore di un ruolo patogenetico di fattori alimentari
ed infettivologici nella patogenesi del diabete. Sappiamo che nel caso della
celiachia il glutine è il fattore ambientale più rilevante, tanto che una
dieta senza glutine avviata precocemente è in grado di portare il rischio di
diabete dai livelli elevati del celiaco a quelli molto più bassi della
popolazione generale. Il latte vaccino, almeno nei primi mesi, si è
dimostrato correlato ad un aumentato rischio di diabete, e questo dato
costituisce un ennesimo motivo per raccomandare l'allattamento materno
eslcusivo nel primo semestre di vita. Infine, alcuni dati suggeriscono un
ruolo del glutine nella patogenesi del diabete anche in soggetti non
celiaci. L'ipotesi di un tossicità del glutine su ampie fasce di
popolazione, se validata, riproporrà a breve termine l'utilità di una deita
senza glutine nei soggetti a rischio e a lungo termine la sostituzione del
grano attualmente in uso con nuove specie modificate. tratto da http://www.pediatria.univ.trieste.it
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