Farmaci ed eccipienti: il caso della metformina

Nell’ambito del Congresso della Società Italiana di Terapia Clinica e Sperimentale, tenutosinello scorso gennaio a Napoli, particolare interesse è stato suscitato dalla Tavola Rotonda sul tema “Farmaci generici: quali prospettive”, che ha coinvolto tutti i partecipanti durante la discussione.

Definizioni

Un medicinale equivalente (o generico) contiene la stessa quantità di principio attivo e presenta la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, rispetto al quale deve essere documentata la bioequivalenza per mezzo di studi appropriati, presentati all’autorità regolatoria ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Il produttore di un medicinale equivalente è sollevato dall’obbligo di presentare studi di efficacia e sicurezza per ottenerne l’autorizzazione all’immissione in commercio, dal momento che la molecola è già conosciuta. Deve invece produrre dati che dimostrino la qualità e la bioequivalenza con il medicinale di riferimento. è importante sottolineare che due medicinali sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica, posseggono standard di qualità identici o simili e sono somministrati attraverso la stessa via; tuttavia, essi non sono necessariamente bioequivalenti né equivalenti dal punto di vista terapeutico, dal momento che i diversi eccipienti possono modificare la disponibilità del farmaco ad esercitare l’azione terapeutica. Sulla base della normativa attuale, dimostrare la bioequivalenza significa provare l’equivalenza terapeutica. È evidente che il concetto di bioequivalenza non gode della proprietà transitiva: non è possibile stabilire senza una verifica diretta che due farmaci, ciascuno bioequivalente rispetto allo stesso farmaco di riferimento, siano bioequivalenti tra di loro. Purtroppo, il confronto diretto non è possibile, in quanto i farmaci equivalenti sono confrontati solo con il medicinale di riferimento e così l'interscambiabilità fra equivalenti è solo supposta. Questoproblema è stato già affrontato negli Stati Uniti, dove esiste un Orange Book (Appropriate Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) periodicamente aggiornato, che riportatutte le bioequivalenze studiate, indicando per ogni farmaco  equivalente la sua sostituibilità con altri prodotti. L’AIFA ha avviato un progetto che dovrebbe portare anche in Italia allampubblicazione di una lista dei prodotti utilizzabili in sostituzione della specialità corrispondente. Non sempre un farmaco equivalente è autorizzato per tutte le indicazioni per le quali è stato approvato il farmaco di riferimento. La bioequivalenza in questo caso è dimostrata solo per l’indicazione principale.

Eccipienti

Due medicinali bioequivalenti possono presentare differenze nella loro composizione in eccipienti: tali differenze possono avere ripercussioni in determinate categorie di pazienti . Ad esempio,la presenza di glucosio può avere una rilevanza clinica in pazienti diabetici, la presenza di amido di grano in soggetti celiaci, la presenza di aspartame in pazienti affetti da fenilchetonuria. Tali aspetti vengono gestiti attraverso una corretta informazione nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e sul Foglio illustrativo. Inoltre, va sottolineato che differenze negli eccipienti e/o nel processo di fabbricazione possono essere responsabili di differenti prestazioni del prodotto. La sostituzione degli eccipienti può causare una modificazione nella biodisponibilità e anche ridurla. Dopo la concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), durante il periodo di effettiva commercializzazione e utilizzo clinico del medicinale equivalente (nella cosiddetta “fase post-marketing”), la qualità farmaceutica e, di conseguenza, ilprofilo farmacologico di bioequivalenza ed equivalenza terapeuticadel farmaco equivalente dovrebbero mantenersi costanti neltempo e conformi alle  informazioni contenute nel dossier tecnico scientifico depositato presso l’Autorità Regolatoria. Tuttavia, alcuni dati presenti nella letteratura medico-scientifica internazionale e italiana, oltre alle segnalazioni di reazioni avverse ai farmaci e di inefficacia terapeutica presenti nel database dell’AIFA, contribuiscono ad avvalorare l’ipotesi che nei mercati farmaceutici di vari Paesi (tra cui l’Italia) accanto a farmaci equivalenti di buona qualità siano presenti anche farmaci equivalenti di scarsa qualità. Il recentissimo “position paper” della Società Italiana di Farmacologia sui farmaci generici 1 ha individuato una serie di proposte operative per migliorare le procedure di controllo post-marketing volte a verificare periodicamente la sussistenza dei requisiti di idoneità degli impianti di produzione dei farmaci equivalenti e la qualità dei prodotti medicinali equivalenti presenti nel mercato farmaceutico.

Alberico L. Catapano Ordinario di Farmacologia Direttore Centro Interuniversitario di Epidemiologia e Farmacologia                                                                          

Preventiva e Centro Studi Aterosclerosi, Università di Milano

da   MeDia 2011;11:85-88