I nuovi target glicemici nel diabete di tipo 2.  Utopia o realtà?

Carlo B. Giorda , Centro Studi e Ricerche  AMD

Dagli atti del convegno della Fondazione AMD

Negli ultimi anni la diffusione epidemiologica del diabete di tipo 2 e la confera che raggiungendo specifici livelli glicemici si può sostanzialmente ridurre la morbilità hanno reso il trattamento dell’iperglicemia  una priorità assoluta. L’iperglicemia, la principale anomalia metabolica associata al diabete di tipo 2, ha avuto storicamente uan posizione di primo piano nella cura del diabete. Tuttavia, anche altri trattamenti, diretti a manifestazioni diverse, come la dislipidemia, l’ipertensione, l’ipercoagulabilità, l’obesità e l’insulino-resistenza sono stati oggetto di particolare attenzione nella ricerca. Nel diabete di tpo 1, mantenere valori glicemici il più vicino possibile al range dei non diabetici ha dimostrato avere un forte impatto preventivo sulle complicanze specifiche del diabete, in particolare su retinopatia, nefropatia e neuropatia. Anche nel diabete di tipo 2 strategie di cura più intense hanno successivamente  dimostrato di ridurre le complicanze. Recenti dati di osservazione della coorte del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), di rilevanza epocale, hanno evidenziato che un’intensa cura della glicemia volta a ridurre i livelli di HA1c ha un effetto preventivo anche sulle complicanze della malattie cardiovascolare nel diabete di tipo 1. i rapporti tra una cura intensiva del diabete di tipo 2 e la malattia cardiovascolare rimangono ancora oggetto di indagine. Alcune terapie mirate ad abbassare i livelli di glucosio hanno benefici addizionali rispetto ai fattori di rischio della malattia cardiovascolare, mentre altre riducono il glucosio senza ulteriori effetti. Lo svilupparsi di nuove classi di farmaci per ridurre il livello di glicemia ad integrazione delle terapie già sperimentate, così come gli interventi diretti sullo stile di vita, hanno  accresciuto le possibilità per i medici ed i pazienti, ma ha anche aumentano l’incertezza riguardo ai mezzi più appropriati per trattare la malattia. Sebbene negli ultimi anni siano state pubblicate numerose reviews sulla gestione del diabete di tipo 2, manca del tutto una chiaro indirizzo sulla terapia da seguire. L’accumularsi delle evidenze scientifiche, unitamente alla continua offerta da parte dell’industria di nuovi strumenti di diagnosi e nuovi farmaci ha fatto si che la diabetologia negli ultimi anni 10 anni sia stata sottoposta a un divenire continuo di messaggi condizionanti l’attività clinica giornaliera e che spesso vi sia stata necessità di correggere la rotta. Negli anni 1998-2002 la glicemia paradossalmente veniva in parte trascurata a favore di altri fattori cardiovascolari, per effetto dei primi risultati dell’UKPDS, e venivano mosse critiche al ruolo di glicemologo dello specialista del diabete. Il contesto è cambiato progressivamente negli anni 2005-2006 per l’evidenza crescente del reale ruolo dell’iperglicemia.

Tuttavia, da parte del diabetologo pratico rimangono il forte “credo” dell’intervento sullo stile di vita, percepito come ideale di “purezza” dell’intervento, e la perplessità sugli alti dosaggi dell’insulina, in relazione alla secrezione fisiologica (25-30 U/die). Infatti, nel soggetto normale il pancreas secerne 0,5-1 U di insulina/ora nel circolo portale e, delle circa 25 unità die, il 50% è secreto come basale, il resto come bolo ai pasti. Nel bolo, che scatta ai pasti quando la glicemia supera i 100 mg/dl, la  secrezione è bifasica: una fase precoce iniziale di 15’, una fase tardiva di 90-180’. È evidente come questi dati di fisiologia contrastino con dosaggi farmacologici dell’insulina che possono superare le 150 U/die.

Obiettivi del controllo glicemico

 Le più recenti linee guida (LG) disponibili, per certi versi rivoluzionarie nel messaggio che lanciano, invitano ad informare i soggetti con diabete che mantenendo l’HbA1C <6,5% rendono minimo il rischio di complicanze, non ponendo tuttavia limiti, se il paziente lo richiede, al raggiungimento di valori più vicini alla normalità. Le stesse LG propongono di fornire supporto educativo (sullo stile di vita) e di incrementare le terapie con farmaci mirando ad una HbA1C<6,5%, di informare coloro che non riescono a raggiungere livelli ottimali di HbA1C che anche piccoli miglioramenti sono utili e di porre obiettivi glicemici meno stretti nei soggetti che vanno incontro a frequenti ipoglicemie (soprattutto se con problemi psicologici e psichiatrici).

a. Risultati in termini di glicemia dei trattamenti attualmente disponibili

Studi clinici controllati come il DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e il Stockholm Diabetes Intervention Study nel diabete di tipo 2, hanno aiutato a stabilire i livelli glicemici ottimali come standard giornaliero e di HAb1C, come indice di glicemia cronica, non sono tuttavia stati studiati in modo sistematico. Sebbene entrambi gli studi DCCT e UKPDS avessero come obiettivo il raggiungimento di livelli di glicemia pari al range dei non diabetici, neppure uno studio è stato in grado di mantenere livelli di HbA1c nel range dei non diabetici all’interno dei loro gruppi in trattamento intensivo, raggiungendo livelli medi oltre il 7% circa, 4 SDs sopra la media non diabetica.. il più recente obiettivo glicemico raccomandato dall’American Diabetes Association, selezionato sulla base della fattibilità e della capacità di ridurre le complicanze proiettata nel tempo, è, in generale, un valore di HbA1C<7%. Per il singolo paziente, l’HbA1c dovrebbe essere il più possibile vicino a quella normale <6% senza significative ipoglicemie. Noi sappiamo che questo risultato non è appropriato o raggiungibile per alcuni pazienti, e per ogni paziente sarebbe necessario un giudizio clinico, basato sui potenziali benefici e rischi di un regime più intenso. Fattori quali l’aspettativa di vita e il rischio di ipoglicemia devono essere presi in considerazione per ogni paziente prima di intensificare i regimi terapeutici. Un’attenzione assidua oltre all’iperglicemia va risolta anche all’ipertensione e alla  dislipidemia che hanno dimostrato di aumentare  le complicanze microvascolari e cardiovascolari.

b. Criteri per la scelta di farmaci anti-iperglicemici

Scegliere certi agenti anti-iperglicemici significa affrontare il tema della loro efficacia nell’abbassare il glucosio e degli effetti extraglicemici che possono avere sul lungo termine. Entrano in gioco in questa analisi anche le complicanze, il profilo di sicurezza, la tollerabilità e la spesa.

-         Efficacia nell’abbassare la glicemia

A parte i loro diversi effetti sulla glicemia, ci sono pochi dati ad oggi per raccomandare una classe di agenti per la riduzione del glucosio, o una combinazione di farmaci, rispetto ad altri in relazione al loro effetto sulle complicanze a lungo termine sembrano essere dovuti al livello di controllo glicemico più che ad altri specifici attributi degli interventi utilizzati per raggiungere risultati glicemici. Lo studio UKPDS non è stato in grado di dimostrare chiaramente la superiorità di un farmaco piuttosto che un altro nella prevenzione delle complicanze. Comunque, le diverse classi hanno un’efficacia variabile nell’abbassare i valori glicemici e il principio principe nel scegliere un particolare trattamento sarà la sua capacità di raggiungere e mantenere i target glicemici. Lo studio DCCT e lo studio UKPDS hanno dimostrato una forte correlazione tra i livelli medi di HbA1C nel tempo e la progressione della retinopatia e della nefropatia. Perciò si ritiene ragionevole giudicare e comparare i farmaci per abbassare il glucosio nel sangue, e la combinazione di tali agenti, prima di tutto sulla base dei valori di HbA1C che vengono raggiunti e sui loro specifici effetti collaterali, sulla loro tollerabilità e sulla spesa.

      -  Effetti non glicemici dei farmaci

in aggiuntiva ai diversi effetti sulla glicemia, anche gli specifici effetti delle singole terapie sui fattori di rischio CVD, come ipertensione o dislipidemia, sono da considerarsi importanti. Un importante intervento che verosimilmente può migliorare la probabilità che un paziente ha di mantenere un miglior controllo del diabete su lungo termine è fare una diagnosi precoce, quando le alterazioni proprie del diabete sono generalmente meno severe. Valori più bassi di glicemia all’inizio della terapia sono legati a valori di HbA1C più bassi nel corso del tempo e ad una diminuzione a lungo termine delle complicanze.

-         Interventi nello stile di vita

Tra i maggiori fattori ambientali che aumentano il rischio di diabete di tipo 2, presumibilmente in sinergia con un rischio genetico, abbiamo l’eccessiva introduzione calorica e uno stile di vita sedentario, con i conseguenti problemi di soprappeso e obesità. Non sorprende che gli interventi che ribaltano o migliorano questi fattori hanno dimostrato avere un effetto benefico sul controllo della glicemia nel diabete di tipo 2. mentre è ancora in atto un dibattito sui tipi di dieta e gli esercizi più efficaci, la perdita di peso pressoché immancabilmente migliora i valori glicemici. Sfortunatamente l’alta percentuale di chi riacquista peso ha limitato il ruolo degli interventi sullo stile di vita come un efficace mezzo di controllo della glicemia sul lungo termine. I dati più convincenti che la perdita di peso effettivamente abbassa la glicemia sono emersi da un follow-up di pazienti affetti da diabete di tipo 2 che sono stati sottoposti a chirurgia batriatrica. I questo campo, il diabete è stato virtualmente cancellato con una perdita media sostenuta di più di 20 kg di peso. Studi su trattamenti farmacologici dell’obesità sono stati caratterizzati da un alto tasso di abbandono ed effetti collaterali. In aggiunta ai benefici effetti della perdita di peso sulla glicemia, la perdita di peso e l’esercizio fisico migliorano i coincidenti fattori di rischio CVD, quali la pressione arteriosa e i profili lipidici aterogeni che migliorano le atre conseguenze dell’obesità. Ci sono pochi elementi a sfavore di tali interventi sullo stile di vita, a parte la difficoltà di inserirli e mantenerli nella vita di tutti i giorni. Teoricamente, un’effettiva perdita di peso, con i suoi benefici pleiotropici, il suo profilo di sicurezza e il suo basso costo, sarebbe il più efficace mezzo di controllo del diabete, anche dal punto di vista dei costi, se potesse essere raggiunto e mantenuto nel tempo. In virtù di questi benefici effetti, un programma di intervento sullo stile di vita per promuovere una perdita di peso e un aumento dell’attività fisica, dovrebbe, con rare eccezioni, essere incluso come una parte importante della gestione del diabete. I benefici effetti di tali programmi si vedono di norma in tempi rapidi, da qualche settimana a qualche mese, e spesso prima si è verificata una sostanziale perdita di peso. Una perdita di soli 4 kg è in grado di migliorare l’iperglicemia. Tuttavia, il limitato successo su lungo termine dei programmi  sullo stile di vita per mantenere traguardi glicemici in pazienti con diabete di tipo 2 suggerisce che una grande maggioranza di pazienti richiederà l’aggiunta di farmaci lungo il decorso della sua malattia.