LE BASI MOLECOLARI DEL DIATETE DI TIPO 2

Dalla relazione del Prof. Massimo Federici

Divisione di Medicina Interna, Centro per l’Aterosclerosi, “Policlinico Universitario Tor Vergata” Roma

21 congresso della Societa’ Italiana di Diabetologia

La patogenesi del diabete mellito di tipo 2 è complessa e multifattoriale ma poggia fondamentalmente sulla presenza dell’insulinoresistenza (IR). Questa è caratterizzata a livello epatico da : un’aumentata gluconeogenesi con conseguente iperglicemia a digiuno, un’accentuata lipolisi a livello del tessuto adiposo viscerale con incremento degli acidi grassi liberi (FFA) circolanti, una ridotta captazione muscolare di glucosio e una ridotta secrezione insulinica che ha come epifenomeno una più accentuata escursione iperglicemia post-prandiale. La glucotossicità da iperglicemia cronica e la lipotossicità da eccesso di FFA sistemici portano all’esacerbazione dello stato IR preesistente e favoriscono lo sviluppo di un circolo vizioso metabolico concausa importante delle complicanze macrovascolari associate alla malattia diabetica. L’IR non è solo il fattore patogenetico principale per lo sviluppo del diabete ma rappresenta un elemento comune a diverse condizioni caratterizzate da un aumentato rischio cardiovascolare (l’obesità, l’ipertrigliceridemia, l’ipertensione arteriosa e la stessa cardiopatia ischemica). Inoltre, l’IR (valutata con l’indice HOMA) si associa in diversi studi trasversali al danno d’organo aterosclerotico (determinato con lo spessore mediointimale carotideo) e costituisce un fattore predittivo indipendente di complicanze aterotrombotiche. Quindi, l’IR può essere considerata uno dei motori patogenetici più importanti dell’aterosclerosi, anche al di fuori della malattia diabetica. Sullo sviluppo dell’IR gravano ed incidono sia i fattori ambientali ( iperalimentazione e sedentarietà) sia genetici. L’eccessivo introito di nutrienti, associato ad una vulnerabilità metabolica individuale, magari geneticamente predeterminata, concorre a determinare un ‘abnorme deposizione di trigliceridi nel comparto adiposo viscerale e in distretti come il fegato e il muscolo scheletrico che normalmente non sono sede di accumulo lipidico (tesaurismosi lipidica). Su questo presupposto si basa la teoria dell'iperafflusso che prevede l’infliltrazione steatosica di vari organi periferici come risultato della saturazione della capacità d’immagazzinare lipidi da parte della cellula adiposa. Alla lipotossicità consegue IR con ridotta captazione del glucosio circolante da parte del muscolo scheletrico, aumentata gluconeogenesi, statosi nel fegato e ateromasia nel distretto cardiovascolare. A livello delle insuline di Langerhans, invece, l’accumulo di FFA conduce ad una disregolazione del rilascio insulinico che può giungere fino all’esaurimento funzionale della beta cellula e alla perdita anatomica di massa insulare. In un prossimo futuro, lo screening genetico di soggetti a rischio di diabete di tipo 2 ( ad esempio familiari di diabetici, particolari etnie, pazienti con sindrome metabolica o in terapia con farmaci potenzialmente avversi dal punto di vista glicometabolico) potrà facilitare  il gravoso compito della prevenzione primaria delle malattie metaboliche e cardiovascolari in ampie fasce della popolazione e permetterà di selezionare quei soggetti candidati a ricevere maggior beneficio dalla terapia con farmaci insulinosensibilizzanti.