Incretine e diabete mellito T2

La terapia del DMT2 puo’ avvalersi di nuovi farmaci che agiscono prevalentemente, ma non esclusivamente, sulla β-cellula pancreatica. Infatti negli ultimi anni la ricerca farmaceutica ha rivolto la propria attenzione al potenziale uso terapeutico del glucagon-like peptide 1 (GLP-1), un ormone intestinale rilasciato in risposta all’ingestione di cibo che potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della β-cellula pancreatica e inibisce la secrezione di glucagone da parte delle alfa-cellule pancreatiche. Studi in vitro o nell’animale da esperimento suggeriscono che il GLP-1 è in grado di promuovere la replicazione delle β-cellule pancreatiche, di inibirne l’apoptosi e di stimolare la neogenesi delle β-cellule pancreatiche. Altre azioni del GLP-1 includono l’inibizione dello svuotamento gastrico e la riduzione dell’appetito. Nel soggetto con DMT2 sono presenti ridotti livelli circolanti di GLP-1 dopo pasto. L’impiego terapeutico del GLP-1 nativo è limitato dalla sua breve emivita, inferiore ai 2 minuti, per effetto della rapida degradazione da parte dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Per ovviare a questo inconveniente sono stati percorsi due approcci, da una parte la ricerca di analoghi del GLP-1 resistenti alla degradazione e dall’altra l’inibizione dell’enzima DPP-4. Alla prima strategia risponde l’identificazione, nella saliva di un rettile del Nord America (Gila monster), di exendina-4 da cui è stato derivato l’analogo di sintesi exenatide. Iniettato sottocute in pazienti affetti da DMT2 esso determina un significativo miglioramento del controllo glicometabolico, con particolare riguardo all’iperglicemia postprandiale. Un secondo analogo del GLP-1 in avanzata fase di studio è la liraglutide che, legandosi all’albumina, risulta resistente all’azione dell’enzima DPP-4. Oltre a una riduzione dell’emoglobina glicosilata e della glicemia, gli analoghi del GLP-1 (exenantide e liraglutide) si sono dimostrati in grado di indurre un significativo calo ponderale. I loro effetti collaterali più frequenti sono a carico dell’apparato gastroenterico, ma si attenuano titolando la dose. Il secondo approccio ha portato allo sviluppo di sostanze che inibiscono l’azione dell’enzima DPP-4 quali il sitagliptin e il vildagliptin. Questi farmaci, somministrati per via orale a pazienti con DMT2, determinano un aumento dei livelli di GLP-1, aumentano il rilascio di insulina glucosiodipendente e riducono i livelli di glucagone, determinando così un significativo miglioramento del controllo glicemico. Il sitagliptin e il vildagliptin sono ben tollerati e sono risultati sostanzialmente privi di significativi effetti collaterali. Il trattamento con analoghi del GLP-1 o con inibitori di DPP-4 potrebbe inoltre garantire un’importante protezione della funzione e della massa β-cellulare, prevenendone il progressivo deficit che caratterizza la storia naturale del DMT2 e, così facendo, dilazionare nel tempo la necessità di ricorrere alla terapia insulinica.

da Il fallimento secondario degli ipoglicemizzanti

orali nel diabete mellito di tipo 2:

inquadramento fisiopatologico

ed approccio terapeutico

Gruppo di Lavoro

Renzo Cordera

Domenico Cucinotta (Coordinatore)

Salvatore De Cosmo

Alberto De Micheli

Antonio Pontiroli

Giorgio Sesti (Coordinatore)

Estratto a cura di Antonio Vetrano e Tina Verrusio , diabetologo