Ruolo delle incretine nel diabete di tipo 2

• Promettente, per la loro azione fisiologica a diversi livelli

• In quale momento della storia naturale?

• Pazienti che non raggiungono gli obiettivi (HbA1c£7%)

- Con una combinazione di metformina e sulfaniluree

- Con la sola metformina

• In associazione con metformina o glitazoni sin dall’inizio

• In monoterapia iniziale

Gli agonisti recettoriali del GLP-1 e gli inibitori della DPP IV rappresentano quindi dei nuovi farmaci le cui potenzialità sono ancora ampiamente da esplorare, ma che rappresentano in teoria un approccio più fisiologico e con minori effetti collaterali alle situazioni cliniche in cui occorre stimolare la secrezione insulinica . Per la prima volta ci troviamo dinanzi alla possibilità di influenzare con un solo farmaco diversi aspetti alterati nel diabete (secrezione insulinica, secrezione di glucagone, produzione epatica di glucosio, peso corporeo). Restano tuttavia da chiarire una serie di punti. Per quanto riguarda gli agonisti recettoriali del GLP-1, ad esempio, la nausea rappresenta un effetto collaterale frequente. Bisognerà vedere, negli studi a lungo termine, come questo effetto collaterale influenzerà l'accettazione della terapia e che importanza potrà avere sugli effetti di questo farmaco sul peso corporeo. Resta da studiare inoltre se esistono sottotipi di pazienti con diabete di tipo 2 più sensibili o resistenti all'azione di questi agonisti sulla secrezione insulinica, o se esiste un momento nella storia naturale della malattia dove l'uso di questi agonisti risulti maggiormente indicato. Sebbene gli agonisti recettoriali del GLP-1 hanno mostrato in vitro la capacità di stimolare la proliferazione delle b-cellule e di proteggerle da insulti ambientali o infiammatori, resta tuttavia da verificare se questi effetti sono clinicamente significativi nei pazienti diabetici trattati cronicamente, e, anche in questo caso, in quale fase della malattia. Infine, questi composti richiedono oggi l'iniezione sottocutanea due-tre volte al giorno, il che pone quesiti sulla compliance dei pazienti per terapie prolungate. Lo sviluppo di preparazioni iniettabili ma a lunga emivita (una iniezione settimanale), potrebbe risolvere questo problema.

La terapia con inibitori della DPP IV è invece una terapia orale, e quindi più accettata dai pazienti. Ma anche in questo caso, restano da chiarire una serie di punti. Ad esempio, eventuali  effetti indesiderati dell'inibizione di questo enzima che, oltre il GLP-1 e il GIP, degrada numerose altre proteine, ed è anche coinvolto in processi infiammatori e immunologici. Inoltre, gli inibitori del DPP IV dovrebbero essere meno potenti di analoghi o agonisti recettoriali del GLP-1, poichè difficilmente si raggiungeranno simili livelli serici di GLP-1. Pur riconoscendo tuttavia le incertezze ancora legate a questi nuovi farmaci, occorre riconoscere che esiste una grande aspettativa per queste nuove molecole che permetterebbero strategie terapeutiche totalmente innovative e in grado di superare gli attuali limiti dei farmaci attualmente in uso (sulfoniluree o glinidi), che sono sostanzialmente tre: l’induzione di pericolose crisi ipoglicemiche, l’aumento del peso corporeo, e la potenziale cardiotossicità. Farmaci che agiscono, in modo diverso, attraverso l’aumento dei livelli di GLP-1 non avrebbero nessuno di questi effetti indesiderati: minore rischio di crisi ipoglicemiche (tranne che usati in contemporanea con sulfoniluree), nessun aumento, anzi diminuzione del peso corporeo, nessuna cardiotossicità potenziale, perché l’effetto ipoglicemizzante è del tutto indipendente dal legame con il sulfonylurea receptor (SUR). Infine, se venisse confermato anche nell’uomo la capacità di influenzare la proliferazione delle b-cellule e in ultima analisi la massa b-cellulare, ci troveremmo per la prima volta dinanzi alla possibilità di influenzare la storia naturale della malattia (figura 4), caratterizzata finora da un inevitabile progressivo declino della funzione b-cellulare e del compenso metabolico.

Francesco Purrello, Salvatore Piro, Corradina Alagona, Maria Agata Rabuazzo

Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica, Università di Catania Clinica Medica, Ospedale Garibaldi-Nesima, Catania

Estratto a cura di Andrea Tatavitto , diabetologo