La nuova terapia orale per il diabete 2 punta sull’inibizione di Dpp-4, enzima strategico

Milano – Daniele Magni

Le conoscenze sempre più approfondite4 della fisiopatologia del diabete stanno portando a un aggiustamento del tiro anche in campo terapeutico. Ne è la prova l’interesse che circonda “l’asse dell’incretine”, quel processo fisiologico dell’organismo che svolge un’azione fondamentale nell’equilibrare il quadro glicemico. “sono ormai un po’ di anni che allo studio il meccanismo d’azione d’incretine, ormoni che vengono rilasciati a livello gastrointestinale dopo l’assunzione di cibo che hanno un ruolo importante nel diabete di tipo 2 “ spiega Agostino Consoli, ordinario di endocrinologia all’università di Chieti . “Quando la secrezione di incretine è insufficiente, anche la risposta insulinica a un pasto si dimostra deficitaria, innescando così la comparsa di glicemia post-prandiale”. Tra le incretine, quelle essenziali nella regolazione del glucosio sono il polipeptide insulinotropo glucosiodipendente (Gip) e il glucagon-like peptide- 1 (Glp-1). “La loro azione consiste nello stimolare il rilascio di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas , in modo che l’insulina  aumenti la captazione del glucosio nei tessuti periferici” prosegue Consoli. “Inoltre il (Glp- 1) diminuisce il rilascio di glucagone glucosio-dipendente da parte delle cellule alfa del pancreas. La combinazione di queste due funzioni, cioè aumento dell’insulina e riduzione del glucagone, è importante per l’omeostasi glicemica”.

Le mosse della ricerca    

Subito dopo la scoperta delle funzioni biologiche dell’incretine, è stato indagato il potenziale ruolo terapeutico della somministrazione come farmaco di Glp-1. è emerso però che l’infusione endovenosa di Glp viene rapidamente inattivata dall’enzima di peptidil peptidasi 4 (Dpp-4): per questo motivo la ricerca farmacologia ha cercato di ovviare al problema sviluppando molecole quali exenatide (derivata da una sostanza  presente nella saliva della lucertola Gila monster) un analogo  del Glp-1 resistente all’azione proteolitica di Dpp-4. un’ulteriore strategia per preservare l’azione dell’incretine nel paziente è rappresentata dagli inibitori dell’enzima Dpp-4, come sitagliptina. “L’idea di questo farmaco è nata all’inizio dell’anno 2000” continua Consoli. “ Se si considera che siamo già alla fase di approvazione Emea e che per la commercializzazione  in Italia bisognerà aspettare soltanto la fine del 2007, siamo senza dubbio di fronte a uno dei processi più veloci che si conoscano nella farmacopea moderna”.

Un approccio innovativo

Ma vediamo in che cosa consiste questa nuova molecola e le sue peculiarità. “L’obiettivo è l’inibizione dell’enzima Dpp-4, che normalmente degrada rapidamente le incretine rilasciate in seguito a un pasto” sostiene Consoli. “tutte le evidenze che abbiamo ottenuto dai numerosi trial compiuti sulla molecola, confermano l’innovativo approccio al diabete di tipo 2 con sitagliptina, le cui principali caratteristiche sono la stimolazione della secrezione insulinica quando necessaria, l’inibizione della secrezione postprandiale di glucagone, il miglioramento del quadro metabolico generale, senza effetti collaterali e senza che si verifichi aumento ponderale, la semplicità di somministrazione, per via orale e una volta al dì”. Resta solo da chiarire come sitagliptina si rapporterà con le altre molecole in commercio. “Dagli studi è emerso come l’inibitore dell’enzima Dpp-4 possa dare ottimi risultati da solo o in associazione con i più classici ipoglicemizzanti orali”, conclude Consoli. “Sono al vaglio anche abbinamenti con analoghi del Glp-1 e insulina, mentre non è escluse l’efficacia nella prevenzione del diabete nei soggetti con alterazioni della tolleranza glucidica”.

Daniele Magni

Da   corriere medico,22 marzo 2007