Approccio terapeutico iniziale al diabete di tipo 2

Si discute da tempo su quale possa essere l’approccio terapeutico più corretto nei confronti del paziente con diabete di tipo 2 di recente insorgenza. Certamente, l’approccio globale prevede che venga posta attenzione a vari obiettivi terapeutici, che includono non solo la riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c), attraverso la correzione della glicemia a digiuno e postprandiale, ma anche il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare (pressione arteriosa, lipidi, fumo, microalbuminuria) al fine di ridurre gli eventi e la mortalità per cause cardiovascolari, la prevenzione delle complicanze microvascolari, nonché obiettivi più “moderni” e ambiziosi, quali per esempio la preservazione della funzione e della massa beta-cellulare con la finalità di impedire o rallentare la progressione della malattia. Il controllo del sovrappeso e l’attenzione alla compliance del paziente rappresentano ulteriori e importanti obiettivi della terapia.

Se ci riferiamo al controllo dell’iperglicemia in modo specifico, possiamo rilevare che le più importanti società scientifiche internazionali, a partire dal 2006, hanno iniziato a codificare alcune raccomandazioni con la esplicitazione di concetti nuovi nel trattamento dell’iperglicemia. In sintesi, questi concetti fanno riferimento alla necessità di ottenere e mantenere la glicemia il più vicino possibile ai valori dei soggetti non diabetici e ,nel modo più sicuro possibile, alla opportunità di iniziare il trattamento con metformina insieme all’intervento sullo stile di vita sin dal momento della diagnosi, alla necessità di aggiungere rapidamente farmaci e di modificare i regimi terapeutici al fine di mantenere i livelli di HbA1c al di sotto del target fatidico del 7%, e alla considerazione precoce dell’uso della terapia insulinica nei pazienti che non raggiungono i target desiderati. Viene infine ribadita la difficoltà a controllare nel tempo l’iperglicemia con i farmaci a nostra disposizione, e questo rende necessario il rafforzamento della terapia farmacologica con dosaggi maggiori e nuove molecole.Quindi, queste raccomandazioni sembrano rispondere con apparente facilità ai quesiti sulla terapia iniziale del paziente con diabete di tipo 2 (intervento sullo stile di vita e metformina), fissando anche il livello di controllo glicemico da raggiungere. Non vi sono infatti dubbi sul fatto che, la restrizione calorica e l’aumento dell’esercizio fisico siano molto efficaci nel produrre effetti benefici sul controllo dell’iperglicemia, né sul fatto che la metformina, laddove non controindicata, rappresenti un farmaco particolarmente utile, sia nei soggetti in sovrappeso od obesi sia nei soggetti normopeso.

Di nuovo, quindi, non sembra che vi siano incertezze sulla metformina quale primo farmaco da utilizzare nella maggior parte dei pazienti. Eppure, le recenti raccomandazioni non risolvono alcuni interrogativi antichi e ne pongono di nuovi.

la possibilità di approcciare il paziente alla diagnosi non con un solo farmaco, la metformina appunto, ma con una combinazione di più farmaci.  Questa possibilità non è stata ancora codificata in raccomandazioni cliniche di società scientifiche, ma diversi studi ne hanno suggerito l’utilità. L’associazione di più farmaci, utilizzati a dosaggi anche non massimali, produce livelli di HbA1c inferiori rispetto a quelli che si ottengono utilizzando un solo farmaco alla dose massima, e può quindi comportare anche una minor incidenza di eventi avversi.D’altra parte, il trattamento dell’ipertensione arteriosa è da tempo basato sulla polifarmacoterapia: molecole antipertensive che possiedono differenti meccanismi di azione vengono precocemente utilizzate in associazione tra loro.  Probabilmente, un approccio di questo tipo richiede maggiori evidenze sulla sicurezza a lungo termine e sul rapporto costo/beneficio.

Quale entità di riduzione della HbA1c e’ da perseguire.

Se sulla microangiopatia il trattamento intensivo si è dimostrato senz’altro vantaggioso, sulla macroangiopatia ha dimostrato di non produrre risultati favorevoli,in particolare nei soggetti con iperglicemia di maggiore entità, più anziani o con malattia cardiovascolare già presente

Tuttavia, da una sottoanalisi dei dati del VADT emergerebbe che il beneficio del trattamento intensivo si realizza solo nei soggetti con breve durata di malattia.  Quindi, se ci riferiamo all’intervento in prossimità della diagnosi, può essere giustificato essere aggressivi. Peraltro, utilizzare una terapia intensiva dell’iperglicemia alla diagnosi di diabete potrebbe assicurare un miglior controllo della stessa iperglicemia nel tempo. È quanto viene suggerito da uno studio cinese in cui diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi, trattati con terapia insulinica multiniettiva o mediante microinfusore per due settimane finalizzata al raggiungimento della normoglicemia, presentavano un miglior controllo glicemico e una migliore funzione beta-cellulare a distanza di un anno, quando confrontati con pazienti trattati con gli ipoglicemizzanti orali9.

Lo studio cinese resta ancora isolato e richiede ulteriori conferme. Tuttavia, fa riflettere sull’utilità di effettuare un rapido controllo dell’iperglicemia alla diagnosi di diabete, anche attraverso l’uso precoce e transitorio della terapia insulinica intensiva, al fine di preservare la funzionalità (e probabilmente anche il numero) delle beta-cellule pancreatiche, che rappresenta il fattore più importante per l’evoluzione dell’iperglicemia.

Un approccio terapeutico in cui è necessario procedere con l’aggiunta di nuovi farmaci se il controllo della glicemia con metformina non è soddisfacente, riguarda la scelta del secondo farmaco. Questo momento potrebbe verificarsi in tempi relativamente rapidi, anche pochi mesi dopo la diagnosi, e quindi rappresentare una problematica dell’approccio terapeutico “iniziale” al paziente. E qui si entra in un ampio dibattito, in cui si possono considerare farmaci più tradizionali (insulina e sulfoniluree) e farmaci più innovativi (glitazoni, incretino-mimetici, inibitori della DPP-4), senza dimenticare la repaglinide e l’acarbosio. Al momento attuale, è certamente difficile individuare caratteristiche cliniche, fisiopatologiche, biochimiche o genetiche in grado di orientare la scelta terapeutica tra tutte queste classi di farmaci.

La terapia iniziale, e non solo iniziale, del diabete di tipo 2 rappresenta tuttora una sfida per il medico e per il ricercatore: non mancherà di produrre importanti novità e anche di suscitare nuovi interrogativi nel prossimo futuro.

Da G It Diabetol Metab 2009;29:51-53

F. Giorgino

Corrispondenza: prof. Francesco Giorgino,

Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi,

Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia

e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Bari,

piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari

e-mail: f.giorgino@endo.uniba.it.

Estratto a cura di Antonio Vetrano,diabetologo