INCRETINO-MIMETICI:UNA NUOVA CLASSE DI FARMACI PER IL  DIABETE DI TIPO 2

Nell’ambito della terapia del diabete di tipo 2 vi sono alcune problematiche al momento sostanzialmente irrisolte: la prima deriva dall’evidenza  che la storia naturale evolve verso il progressivo peggioramento, indipendentemente dalla terapia che con il tempo diviene progressivamente più complessa. L’elemento patogenetico responsabile è il progressivo declino della funzione β-cellulare..

Concetto di incretina, GIP e GLP-1. Il concetto di incretina si sviluppa a partire dagli anni Trenta del secolo scorso e definisce l’insieme di quelle sostanze, successivamente identificate come ormoni, responsabili del fenomeno per cui la risposta della secrezione di insulina a una dose standard di glucosio è significativamente superiore se lo stesso glucosio viene somministrato per via orale rispetto alla via endovenosa  GIP e GLP-1 sono simili in quanto vengono entrambi stimolati dalla ingestione di cibo, rapidamente metabolizzati (emivita di 1-2 minuti) dall’enzima DPP-IV (dipeptidil peptidasi-IV) ed entrambi stimolano la secrezione di insulina in risposta al glucosio. Il GLP-1 presenta inoltre alcune caratteristiche aggiuntive come l’azione di rallentamento dello svuotamento gastrico, la soppressione della secrezione di glucagone e un effetto di riduzione dell’assunzione di cibo . Un ulteriore elemento di distinzione tra i due ormoni riguarda la secrezione nel diabete di tipo 2, ridotta per il GLP-1 , inalterata per il GIP. Nell’animale infine il GLP-1 svolge un’azione diretta sulla beta-cellula con un effetto complessivo di crescita della massa beta -cellulare .

Potenziale terapeutico del GLP-1. Con l’identificazione del GLP-1 nei primi anni Ottanta e la progressiva dimostrazione dei suoi effetti metabolici si rendeva sempre più attraente un suo possibile impiego terapeutico, soprattutto nel diabete di tipo 2. Le prime esperienze non delusero le attese: il GLP-1, ottenuto in forma ricombinante e somministrato in infusione e continua per un breve periodo (6) o sc per 6 settimane a mezzo di microinfusore , era in grado di migliorare significativamente il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2; inoltre, nell’arco di sei settimane si rendevano evidenti anche una significativa riduzione dell’appetito e conseguentemente una significativa riduzione del peso corporeo . Questi risultati dimostravano inequivocabilmente un potenziale terapeutico per il GLP-1, fino a quel momento soltanto ipotizzato. Era tuttavia evidente che un trattamento basato sulla somministrazione della molecola del GLP-1 non poteva rappresentare una terapia applicabile su larga scala a causa della necessità di ricorrere a una infusione continua per ovviare alla breve emivita di questo ormone

Ormoni naturali simil-GLP-1: exendin-4 (exenatide).

Exendin-4 è un peptide naturale di 39 aminoacidi inizialmente identificato come prodotto della saliva e successivamente come ormone stimolato dall’assunzione di cibo nel Gila Monster, un rettile che vive nel deserto dell’Arizona.. La forma sintetica di exendin-4, denominata exenatide, rappresenta il composto maggiormente investigato approvato dalla FDA e approdato all’impiego clinico in USA gia’ da alcuni anni, solo nel 2008 e’ stato introdotto in italia.. Exenatide viene rapidamente assorbita dopo iniezione sottocute, risulta resistente all’azione del DPP-IV e si presta a schemi di trattamento basati su due somministrazioni giornaliere. L’efficacia di exenatide come trattamento nel diabete di tipo 2 è stata dimostrata da numerosi studi clinici, e in particolare in tre trial di grandi dimensioni in pazienti non più responsivi al trattamento con sola metformina , sola sulfonilurea  o combinazione tra metformina e sulfoniluree : in tutti questi studi l’aggiunta di exenatide, in confronto al placebo, risultava efficace in termini di riduzione significativa di emoglobina glicata e peso corporeo, con una maggiore efficacia alla dose di 10 μg due volte al giorno sottocute. Gli effetti indesiderati erano rappresentati soprattutto da nausea e, in misura inferiore, vomito, peraltro in progressiva diminuzione con il proseguimento del trattamento. La riduzione del peso non risultava dipendere dalla induzione di nausea. L’incidenza di ipoglicemia è risultata superiore rispetto al placebo solo nei casi già in trattamento con sulfonilurea mentre non risultava incrementata nei casi neiquali exenatide veniva aggiunta alla sola metformina. Di exenatide è attualmente in fase di studio una forma ritardo  che ne consentirebbe la somministrazione a intervalli di giorni.

Inibitori del DPP-IV:

Un approccio differente rispetto agli analoghi del GLP-1, ma con un simile razionale incretino-mimetico, è quello che si basa sull’impiego di farmaci inibitori dell’enzima DPPIV mirato a potenziare l’azione di GIP e GLP-1 endogeni. L’inibizione dell’attività del DPP-IV determina infatti un aumento delle concentrazioni circolanti di questi due ormoni con conseguenti stimolazione della secrezione insulinica, inibizione di quella del glucagone e rallentamento dello svuotamento gastrico. Poiché l’aumento dell’insulina indotto da GLP-1 e GIP e l’inibizione della secrezione di glucagone indotta da GLP-1 cessano quando la glicemia ritorna ai livelli normali, l’incidenza di ipoglicemia in corso di trattamento con questa categoria di farmaci dovrebbe, almeno in teoria, risultare bassa.

Due  molecole con attività di inibizione del DPPIV e somministrabili per via orale sono state introdotte in italia nella pratica clinica nel 2008 (sidagliptin e vildagliptin ) ed hanno, dimostrato una buona efficacia in termini di controllo glicemico, sia a digiuno, sia post-prandiale, in pazienti con diabete di tipo 2 in associazione  alla metformina .

Conclusioni.  gli incretino-mimetici rappresentano una nuova classe farmacologica  per la terapia del diabete di tipo 2,. Questi farmaci risultano estremamente promettenti e  solo l’esperienza clinica. Potra’ dare una conferma ed in ogni caso l’inserimento di questi presidi è da considerarsi aggiuntivo e sinergico e non sostitutivo dei farmaci attualmente disponibili nella terapia del diabete tipo 2

da GIDM Editoriale  di E. BOSI, A. DAVALLI, L. MONTI, P.M. PIATTI

estratto a cura di Andrea Tatavitto , diabetologo