La metformina un nobel anticipato?

Le biguanidi hanno una storia antica. Il loro uso può essere fatto risalire al Medioevo europeo, quando la Galega Officinalis veniva utilizzata per la cura del diabete. A partire dalla guanidina , principio attivo della galega, furono sintetizzati svariati composti con proprietà antidiabetiche già negli anni ’20 di questo secolo, ma solo negli anni ’50 furono disponibili fenformina e metformina. La metformina è l’unico derivato guadinidico attualmente in uso in più di 90 paesi. In Europa, è il secondo farmaco antidiabetico orale più prescritto, con un 40 % di utilizzo in monoterapia, e il rimanente 60 % in associazione con sulfoniluree. Nei primi 3 anni di utilizzo, da quando è stata approvata la commercializzazione negli USA, la metformina detiene il 25 % del mercato: di questo, il 33 % come monoterapia, un 8 % in associazione con insulina e il restante 59% in combinazione con sulfoniluree.

La metformina : un farmaco antiperglicemico

Nonostante vi siano ancora incertezze riguardo il meccanismo d’azione, alcuni aspetti associati con l’uso della metformina nel paziente diabetico sono chiaramente emersi: la metformina non stimola la secrezione di insulina, non induce ipoglicemia quando usata in monoterapia e non fa ingrassare. Tutto ciò è utile nel tipico paziente diabetico di tipo 2, obeso e con insulino-resistenza. Appare quindi legittimo il disappunto di quanti si aspetterebbero una maggiore percentuale di utilizzo della metformina, come scelta farmacologica iniziale, nel paziente diabetico obeso dopo il fallimento delle misure non farmacologiche. I meccanismi proposti per spiegare l’effetto antiperglicemico della metformina sono essenzialmente due: inibizione della produzione epatica di glucosio, e stimolazione della captazione periferica ( muscolare) del glucosio. La metformina può dunque influenzare il metabolismo del glucosio a differenti livelli, anche se questo non significa necessariamente che li debba influenzare tutti contemporaneamente. L’effetto antiperglicemico della metformina è dose-correlato: l’efficacia è già evidente al dosaggio di 500 mg/die e può essere sfruttato in quei pazienti con iperglicemia lieve, con possibilità di aumento fino a 2500 mg giornalieri in presenza di iperglicemia più severa. La massima efficacia farmacologica in genere si ottiene per dosaggi di 2000 mg/die. La riduzione dei livelli plasmatici di glucosio a digiuno nei pazienti diabetici in trattamento con metformina è simile  a quella riscontrabile durante trattamento con sulfoniluree. Il decremento della glicemia è tanto più marcato quanto più elevati sono i livelli glicemici di partenza, anche se è molto improbabile che si possa raggiungere una glicemia quasi normale per livelli glicemici pre-trattamento molto superiori a 200 mg/dl. La metformina è più idonea al trattamento dei pazienti diabetici obesi e iperinsulinici, anche se la potenza dell’effetto antiperglicemico resta simile nei pazienti obesi e non obesi.

Terapia combinata: metformina e insulina  

Studi epidemiologici e di intervento hanno fatto emergere il concetto che il diabete tipo 2 è una malattia progressiva , in cui il controllo glicemico si deteriora nel tempo nonostante un trattamento farmacologico ritenuto efficace. Ciò comporta la necessità di modificare, anche più volte, il trattamento ipoglicemizzante nel corso della malattia, in particolar modo nel paziente obeso in cui gli insuccessi terapeutici sono frequenti. Anche l’uso di insulina in quei pazienti può non essere completamente efficace e resta comunque  da chiarire se un trattamento insulinico intensivo  sia privo di rischi. In virtù delle sue caratteristiche, la metformina potrebbe rappresentare una scelta razionale per una terapia combinata con insulina in questi pazienti, con lo scopo di migliorare il controllo glicemico e di ridurre il dosaggio giornaliero di insulina esogena. Il trattamento con metformina in genere determina una moderata caduta dei livelli plasmatici di trigliceridi (10-20 %), specialmente nei pazienti con ipertrigliceridemia di base; a questo effetto ben documentato, può associarsi una caduta più modesta del colesterolo totale (5-10 %) e un aumento ancora più modesto del colesterolo HDL. Questa capacità della metformina di modificare favorevolmente il profilo lipidico potrebbe rappresentare un effetto diretto del farmaco sul metabolismo lipidico (ridotta sintesi epatica di VLDL), oppure essere secondario al miglioramento del metabolismo glucidico che si riscontra in corso di trattamento con metformina. L’effetto antidislipidemico della metformina è comunque evidente, anche se di minore spessore, in quei diabetici in cui non si aveva una consistente caduta glicemica dopo terapia combinata, facendo ipotizzare un effetto diretto, in parte indipendente dal migliorato controllo glicemico.

Metformina e rischio cardiovascolare

Con il termine di sindrome da insulinoresistenza si definisce una costellazione di alterazioni metaboliche (ridotta sensibilità all’insulina, iperinsulinemia, obesità centrale, alti livelli di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo –HDL, ridotta fibrinolisi) ed emodinamiche (ipertensione arteriosa) che tendono a manifestarsi insieme nello stesso individuo e concorrono ad aumentare il rischio cardiovascolare nel soggetto diabetico, ma anche in quello con intolleranza al glucosio.

Metformina e glitazonici: il vecchio e il nuovo?

Poiché la resistenza insulinica gioca un ruolo importante nella genesi dell’iperglicemia diabetica e, secondo alcuni, anche delle malattie cardiovascolari, molte sono le piste che si stanno battendo per mettere a punto farmaci in grado di ridurre la resistenza insulinica. Questi nuovi farmaci, glitazonici, riducono l’iperglicemia diabetica migliorando la sensibilità insulinica globale, con un’azione sia a livello epatico che muscolare. Così, il nuovo sembra agire come il vecchio: ciò non dovrebbe meravigliare più di tanto, poiché i meccanismi responsabili dell’iperglicemia nel soggetto diabetico sono essenzialmente due e comprendono aumentata produzione di glucosio, principalmente dal fegato, e ridotta captazione periferica di glucosio, principalmente dal muscolo. Uno studio recente riporta i risultati ottenuti con un trattamento di tre mesi con troglitazone (400 mg/die per os) o metformina (1000 mg/die bid) in pazienti diabetici scarsamente  controllati con dieta o sulfonilurea. In entrambi gruppi, la caduta del glucosio plasmatico a digiuno è stata del 20 % circa (58 e 54 mg/dl), con alcune importanti differenze : il troglitazone agiva principalmente aumentando la captazione muscolare del glucosio stimolata dall’insulina, mentre la metformina inibiva  principalmente la produzione epatica di glucosio. Un altro studio multicentrico ha dimostrato l’efficacia del troglitazone (600 mg/die per 6 mesi) nel migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete tipo 2 e trattati con insulina. Il miglioramento del controllo glicemico ottenuto durante la terapia combinata insulina/troglitazone è quantitativamente simile a quello osservato durante trattamento combinata insulina/metformina nello stesso paziente tipo. Al pari della metformina, i glitazonici possono essere usati come scelta farmacologica iniziale, in pazienti diabetici obesi con iperglicemia lieve-moderata, oppure combinato con altri antidiabetici o insulina in caso di iperglicemia più severa. Contrariamente alla metformina , la terapia con troglitazone si associa con un aumento del colesterolo totale, causa incremento del peso corporeo e necessita di periodici controlli per eventuale epatotossicità. Metformina e glitazonici: il vecchio e il nuovo. Lasciateci pensare che l’eventuale vincitore sarà riconosciuto tale in base a solidi argomenti clinici piuttosto che il marketing.

Metformina : un nobel anticipato?         

Qualcuno ha detto che i farmaci antichi difficilmente conoscono la via del tramonto. Al di là dell’esattezza di questa affermazione, è singolare che questa molecola abbia mostrato le sue potenzialità terapeutiche a più di 40 anni dalla sua introduzione sul mercato a dispetto del fatto che il suo meccanismo d’azione sia ancora dibattuto. Ancora più singolare a riguardo è la storia del premio Nobel per la Medicina assegnato nel 1926 al tedesco Franck per i suoi studi sui derivati guanidinici; egli sintetizzò il primo derivato guanidinico, la sintalina A, utilizzato per scopi clinici. Il fatto che tale composto fosse poi ritirato per l’eccessiva epatotossicità nulla toglie al prestigioso riconoscimento ottenuto dai derivati della Galega Officinalis più di 70 anni prima della pubblicazione dello studio UKPDS.

Antonio Vetrano, diabetologo