Rapporti fra insulinoresistenza, diabete mellito tipo 2 e malattie cardiovascolari

Premessa

Negli ultimi anni numerosissimi laboratori di ricerca sparsi nel mondo occidentale, ivi compresi una trentina operanti nel nostro paese, hanno contribuito

a far progredire rapidamente le conoscenze di epidemiologia, eziopatogenesi, fisiopatologia, genetica, biologia cellulare e molecolare sul fenomeno

dell’insulinoresistenza. Attualmente sia all'estero che in Italia sono molto attive linee di ricerca che ipotizzano il coinvolgimento dell’insulinoresistenza non solo nella patogenesi del diabete tipo 2, ma anche nella patogenesi di altri disordini metabolici e della lesione ateromasica. Ciò ha portato a suggerire che farmaci attivi sull’insulinoresistenza possano essere di giovamento per curare e forse anche per prevenire il diabete tipo 2, altre malattie metaboliche e l’aterosclerosi. Il Gruppo Italiano di Studio dell’Insulinoresistenza (GISIR) della SID ha ritenuto opportuno redigere un documento che riassuma quanto è attualmente certo sui rapporti fra insulinoresistenza, diabete mellito tipo 2 e malattie cardiovascolari, sia per aggiornare la comunità diabetologica italiana sull'argomento sia per scoraggiare interpretazioni ed estrapolazioni troppo frettolose e semplicistiche di fenomeni ancora in parte sconosciuti 

Definizione di insulinoresistenza

Si definisce insulinoresistenza (o bassa sensibilità insulinica) la condizione clinica o sperimentale in cui l’insulina esercita un effetto biologico inferiore a quello atteso . L’insulinoresistenza può coinvolgere più organi e tessuti (ad esempio, fegato, muscolo scheletrico e tessuto adiposo) oppure un unico tipo cellulare (ad esempio la cellula muscolare scheletrica). Inoltre, nel singolo individuo il fenomeno può estendersi a numerosi processi biologici (ad esempio la regolazione del metabolismo glucidico, di quello lipidico e di quello proteico) oessere limitato a poche azioni ormonali (ad esempio la regolazione della sintesi di glicogeno e/o dell’ossidazione glucidica). Quando si discute di insulinoresistenza in termini generici si allude al deficitario effetto biologico dell’insulina nel regolare il metabolismo glucidico (in pratica ad un effetto ipoglicemizzante minore di quello atteso). In questo documento i termini insulinoresistenza e bassa sensibilità insulinica fanno essenzialmente riferimento al metabolismo del glucosio nell’organismo in toto. Poichè la sensibilità all’insulina di qualsivoglia processo biologico è una variabile continua e finora nell’uomo non sono stati definiti valori soglia oltre i quali si individua l’insulinoresistenza , nel presente documento quest’ultimo termine è stato rimpiazzato dal termine "bassa sensibilità insulinica", intendendosi con esso i valori più bassi fra quelli osservati nel campione in esame.

Eziopatogenesi della bassa sensibilità insulinica

L’insulinosensibilità ha una base genetica ) ma è influenzata anche da fattori acquisiti e/o ambientali. Eccesso ponderale, localizzazione prevalentemente centrale e, soprattutto, viscerale dell’adipe, dieta iperlipidica, scarsa attività fisica , fumo di sigaretta , alcuni farmaci (glucocorticoidi, diuretici tiazidici, beta-bloccanti) sono in grado di ridurre la sensibilità insulinica. Su molti di tali fattori è possibile esercitare un efficace intervento terapeutico. Difetti sono estremamente eterogenei, sono assai variabili da individuo ad individuo e possono anche coesistere in varia combinazione. Essi possono coinvolgere il recettore insulinico, i sistemi di trasduzione del segnale insulinico, gli effettori cellulari dell’azione ormonale (. Nel diabete tipo 2 il difetto molecolare responsabile della ridotta sensibilità insulinica è prevalentemente postrecettoriale. Numerose condizioni cliniche sono associate a bassa sensibilità insulinica. In alcune di queste condizioni è possibile indicare un preciso rapporto di causa-effetto con la ridotta sensibilità insulinica. Ad esempio, l’insorgenza del diabete tipo 2 è favorita dalla ridotta sensibilità insulinica .

Rapporti fra bassa sensibilità insulinica e diabete mellito tipo 2

Una bassa sensibilità insulinica è rilevabile molto spesso, ma non ubiquitariamente, nel soggetto con diabete tipo 2 o con ridotta tolleranza glucidica, soprattutto in presenza di sovrappeso o franca obesità e/o di altre alterazioni metaboliche (dislipidemia, ipertensione arteriosa) La bassa sensibilità insulinica è un elemento patogenetico importante nello sviluppo del diabete tipo 2, ma essa non sembra essere sufficiente perchè il diabete si manifesti. La malattia, infatti, non sembra comparire a meno che non sia presente una concomitante incapacità della beta-cellula pancreatica a compensare il ridotto effetto biologico dell’insulina.Nei soggetti con ridotta tolleranza al glucosio e familiarità diabetica  e in alcune popolazioni ad alto rischio di diabete (es. Indiani Pima americani) la bassa sensibilità insulinica è un forte predittore di diabete tipo 2. Tuttavia, a tutt'oggi non sono disponibili dati sulla relazione fra sviluppo di diabete tipo 2 e una misura diretta della sensibilità insulinica nella popolazione generale caucasica. Nel diabete la cronica iperglicemia di per sè riduce la sensibilità insulinica(“glucotossicità”). Qualsiasi provvedimento terapeutico in grado di ridurre i valori glicemici si associa ad un miglioramento della sensibilità insulinica. Anche elevati livelli ematici di acidi grassi liberi (FFA) sembrano esercitare un effetto deleterio sulla sensibilità insulinica (“lipotossicità”)

Rapporti fra bassa sensibilità insulinica, altri disordini metabolici e aterosclerosi

Una bassa sensibilità insulinica è rilevabile anche in una significativa percentuale di soggetti obesi con normale tolleranza ai carboidrati  e di soggetti normotolleranti e normopeso con dislipidemia, soprattutto ipertrigliceridemia e basso colesterolo HDL , con iperuricemia  o con ipertensione essenziale Una bassa sensibilità insulinica è quasi sempre presente negli individui con multipli difetti metabolici. La bassa sensibilità insulinica non è un predittore di incremento ponderale. Suggerita dalla presenza di iperinsulinemia a digiuno, la bassa sensibilità insulinica sembra predire, oltre che il diabete tipo 2, anche lo sviluppo di dislipidemia e ipertensione arteriosa essenziale  Una bassa sensibilità insulinica sembra essere associata alla malattia aterosclerotica anche indipendentemente dai classici fattori di rischio cardiovascolare  Tuttavia, occorrono studi prospettici e, soprattutto, di intervento per dimostrare un rapporto causa-effetto fra bassa sensibilità insulinica e sviluppo di aterosclerosi.

Risvolti clinico-assistenziali della bassa sensibilità insulinica

Riconoscere la presenza di una bassa sensibilità insulinica, soprattutto nei soggetti con familiarità diabetica e/o con ridotta tolleranza glucidica, è utile per identificare gli individui a maggior rischio di sviluppare diabete tipo 2 e intraprendere misure di prevenzione primaria. Riconoscere una bassa sensibilità insulinica sembra essere utile anche per identificare i soggetti a rischio di sviluppare altre malattie metaboliche (dislipidemia, iperuricemia, ipertensione arteriosa) e, in seconda istanza, aterosclerosi.

Riconoscimento della bassa sensibilità insulinica

Al momento mancano indicazioni chiare sui criteri per definire la presenza di una bassa sensibilità insulinica nel singolo individuo. Sul piano clinico la presenza di una bassa sensibilità insulinica può essere presunta sulla base della presenza dei seguenti caratteri , soprattutto se in associazione:

• BMI >27

• waist/hip ratio >1 nei maschi e >0.9 nelle femmine

• IGT o glicemia a digiuno >110 mg/dl

• HDL <40 mg/dl (femmine) o <35 mg/dl (maschi)

• TG >250 mg/dl

• Uricemia >7 mg/dl (maschi) o 6.5 mg/dl (femmine)

• Ipertensione arteriosa essenziale (sistolica >140 e/o diastolica >90 mmHg)

La misurazione diretta della sensibilità insulinica si basa su approcci

metodologici di accuratezza decrescente ma di crescente applicabilità sul piano

sperimentale:

• Clamp euglicemico iperinsulinemico (metodo di riferimento)

• Test al glucosio e.v. (IVGTT)+modelli minimi

• Test all’insulina e.v. (ITT) breve (15 minuti)

• Test di soppressione insulinica (somatostatina+insulina+glucosio)

Nella stima della sensibilità insulinica, metodi surrogati quali il dosaggio dell’insulinemia a digiuno (35) o formule derivate da quest’ultima quali l’HOMA (36) o il rapporto insulina/glucosio (37) soffrono di serie limitazioni che li rendono di scarsa affidabilità nel singolo individuo. Tali metodi possono, tuttavia, fornire indicazioni sulla sensibilità insulinica nell’ambito di studi epidemiologici

Note terapeutiche sulla bassa sensibiltà insulinica

Il miglioramento della sensibilità insulinica poggia essenzialmente su provvedimenti di ordine comportamentale, quali dieta , esercizio fisico  e, probabilmente, astensione dal fumo . E’ stato osservato che alcuni farmaci (metformina, benfluorex, troglitazone e altri tiazolidinedioni) sono in grado di migliorare la sensibilità insulinica  Non vi sono attualmente solide evidenze a sostegno dell’utilità clinica di tali farmaci nel soggetto non diabetico.

Da WWW.SIDITALIA.IT ,

Società Italiana di Diabetologia

Gruppo di Studio “Insulinoresistenza”

(GISIR)