LE INCRETINE E IL DIABETE TIPO 2

Efendic e collaboratori, del gruppo di Stoccolma, pubblicata sul primo numero del 2008 di Acta Physiologica, rivista ufficiale della Società Svedese di Fisiologia.

A cura di Marco Comaschi
Commento all'articolo:

da  www.incretineediabete.it

La progressione logica dell’articolo è stringente e consequenziale, a partire dagli studi base della diabetologia di questi ultimi decenni e dai “position statements” delle principali Società Scientifiche Mondiali, fino ad arrivare ad una fresca, ma precisa disamina delle terapie oggi utilizzate nella cura della malattia diabetica.  E infine arriva il vero “focus” individuato dagli Autori, rappresentato dalla reale aspettativa di innovazione in ciò che è appena arrivato o sta arrivando a disposizione del diabetologo clinico che quotidianamente cerca di modificare la storia naturale della malattia.
La considerazione chiave svolta dagli Autori, infatti è la seguente: se la malattia diabetica è, come è ormai dimostrato ampiamente, la conseguenza della progressiva perdita di massa betacellulare pancreatica, nessuno dei farmaci oggi esistenti in commercio ed usati ampiamente in tutto il mondo, è in grado di modificare tale condizione. Né i sensibilizzanti insulinici, dalla Metformina ai TZD, né tantomeno le Sulfoniluree, nèl’Acarbose, ma nemmeno ovviamente la terapia sostitutiva insulinica hanno mai dimostrato azioni in tal senso, sebbene esista qualche piccolo lavoro su una simile possibile attività dei TZD. Fin dagli anni 80 del secolo scorso gli studi si sono orientati sulla definizione dell’attività del sistema endocrino-paracrino degli ormoni gastroenterici, del Glucagone e della Somatostatina.
Il decennio degli anni 90 è stato quello in cui tutte le attenzioni della ricerca si sono puntate sul GLP-1, che ha dimostrato di essere il composto più attivo ed efficace nel mantenimento di valori glicemici controllati, in modo glucosio-dipendente, senza incremento ponderale e con bassa incidenza di eventi avversi o indesiderati.  L’azione diretta sull’incremento della massa betacellulare è però il vero “plus” dell’incretina.
Il problema da superare restava quello della rapidissima degradazione della molecola del GLP-1 da parte dell’enzima Dipeptydil Peptidase 4 (DPP 4), che di fatto ne vanifica la possibilità dell’uso clinico.
La soluzione di questo problema sembra oggi aver trovato non una sola, ma due alternative possibili, e ciò schiarisce molto gli orizzonti della terapia del diabete nel mondo. La prima è quella dei cosiddetti Incretino Mimetici, ed in particolare dell’Exenatide, versione sintetica dell’Exendin 4, prodotto della saliva del Gila Monster, che possiede circa la metà della catena aminoacidica identica a quella del GLP-1 umano con effetti assolutamente sovrapponibili, ma resistente alla degradazione del DPP 4, per cui resta in circolo per 6 - 10 ore dal momento della somministrazione sottocutanea.
La versione “long release” dell’Exenatide, con monosomministrazione settimanale, sembra addirittura più efficace nella riduzione dell’HbA1c. La persistenza in circolo appare decisamente più lunga per la Liraglutide, altro incretino mimetico DPP 4 resistente, che si lega acetilato all’albumina e consente un’unica somministrazione giornaliera, con efficacia ed azioni analoghe al precedente composto.
La seconda ed interessantissima alternativa è invece quella dei composti ad effetto inibitorio dell’azione del DPP 4, che consentono la somministrazione orale con efficacia sovrapponibile, e per i quali gli studi più recenti hanno confermato la rilevante azione di preservazione e proliferazione delle betacellule.
Il Sitagliptin, già approvato da numerosi Enti Regolatori di diversi Paesi, ed il Vildagliptin sono i primi della nuova Classe ad essere posti a disposizione della pratica clinica, e un’aspetto di assoluta importanza è la possibile, anzi consigliabile, associazione con altre classi di farmaci orali ipoglicemizzanti, sempre nell’ottica del raggiungimento dei goals clinici identificati ormai a livello internazionale.

L’unica attenzione che, anche nella futura ricerca, oltre che nella sorveglianza farmacologica, dovrà essere ben tenuta presente, è quella di cercare sempre una spiccata selettività dell’inibizione del DPP 4, dal momento che in studi sperimentali gli unici effetti avversi si sono verificati in cani in cui l’inibizione enzimatica era stata estesa anche ai DPP 8 e 9.
Appropriati trials clinici dovranno rispondere alla domanda se le dimostrazioni sperimentali degli effetti sulle betacellule delle incretine e degli inibitori del DPP 4 si possono tradurre anche in una reale modificazione della storia naturale della patologia diabetica.
Una simile dimostrazione stravolgerebbe anche le considerazioni di farmacoeconomia, modificando totalmente i valori di cost-effectiveness oggi calcolabili.