IN QUALI PAZIENTI E QUANDO INIZIARE LA TERAPIA CON LE INCRETINE?

Exenatide è indicato nel trattamento del Diabete Tipo 2 in associazione a metformina e/o sulfonilurea in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con dose massima tollerata di questi due farmaci. Sitagliptina è indicato per migliorare il controllo glicemico in associazione a metformina o glitazone quando dieta ed attività fisica non garantiscono un adeguato controllo.

L’indicazione per Vildagliptina risulta un po’ più articolata, poiché ne è indicato l’uso in associazione con metformina quando, al massimo dosaggio tollerato, essa non garantisca un buon controllo glicemico; lo stesso in associazione con sulfonilurea, ma solo quando sia impossibilitato l’impiego di metformina; infine, in associazione ad un glitazone nei soggetti con insufficiente controllo glicemico nei quali vi sia una indicazione all’uso di questo ultimo.

In relta’, queste indicazioni appaiono poco lineari e,spesso, riflettono il tipo di studio utilizzato ai fini registrativi,piuttosto che l’attenta analisi del rapporto efficacia-effetti collaterali.

Proprio la modestia degli effetti collaterali, la pressoché assenza di rischio di ipoglicemia e l’effetto sul peso oltre che un’efficacia che sembra mantenersi indipendentemente dal peso corporeo e dal livello di HbA1c di partenza, rendono questa nuova classe di farmaci particolarmente interessante. Considerata l’azione sulla funzione endocrina insulare, il loro impiego dovrebbe essere preso in considerazione in fasi piuttosto precoci della malattia laddove esista ancora una buona massa β-cellulare funzionante. In accordo con questa visione sono i risultati che indicano come, ad esempio, gli inibitori DPP-4 risultino soprattutto efficaci nei soggetti con breve durata di malattia.

In linea con le più recenti indicazioni EASD/ADA,  dovrebbe essere adottato un atteggiamento terapeutico  tale da considerare l’introduzione di correttivi terapeutici, e quindi anche dei farmaci basati sulle incretine, non appena i

valori di HbA1c superano il  limite di 7,0%. Le  indicazioni ufficiali ne raccomandano l’introduzione per valori di HbA1c ≥7,5%. In quest’ottica, attraente appare un uso ancor più precoce soprattutto se si dovesse confermare un effetto protettivo della β-cellula.  Sono in corso trial clinici che potranno verificare se gli incretino-mimetici, da soli o in associazione con un insulino-sensibilizzante, saranno in grado di garantire un più lungo mantenimento di un buon controllo glicemico.

Più dubbia è, al momento, l’associazione con la terapia insulinica, anche se nell’unico studio disponibile,l’aggiunta di Vildagliptina alla terapia insulinica ha comportato una riduzione di 0,3 punti percentuali dell’HbA1c associata a riduzione degli episodi ipoglicemici.

Un vantaggio della terapia con gli incretino-mimetici è sicuramente quello relativo al peso corporeo. Questi  farmaci sono, al momento, gli unici in grado di agire sulla secrezione di insulina senza indurre aumento del peso corporeo, cui invece si assiste con l’uso di sulfoniluree o insulina. Al contrario, l’effetto degli inibitori DPP-4 è neutro. In quest’ottica, l’uso degli analoghi del GLP-1 potrebbe trovare un più razionale impiego nel soggetto obeso.

Gli analoghi del GLP-1 per la loro azione di ritardo dello svuotamento gastrico, dovrebbero essere impiegati con cautela nei pazienti con manifesta neuropatia autonomica.

Un aspetto importante è il costo di questi farmaci, un elemento che ha la sua importanza nell’ottica di un razionale impiego delle risorse economiche.  La scelta terapeutica dovrebbe tener conto sia dell’effettivo contributo sul miglioramento del controllo glicemico sia dei costi. Questo implica, oltre ad un uso consapevole di questi farmaci da parte del medico, un’adeguata educazione del paziente e l’implementazione di una efficace strategia di controllo a lungo termine del diabete. ( * )

Gli elementi a favore degli incretino mimetici e degli inibitori del DPP IV sono:

-         La buona efficacia ipoglicemizzante a breve e medio termine, soprattutto se associati a Metformina

-         L’azione positiva o neutra sull’incremento ponderale

-         La bassissima incidenza di ipoglicemie

-         La potenziale azione diretta sulle beta cellule (antiapoptosi e neorigenerazione = aumento della massa)

Gli elementi di perplessità nell’uso degli incretino mimetici e degli inibitori del DPP IV sono:

-         L’elevato costo della terapia

-         La mancanza di dati sulla sicurezza a lungo termine

-         La presenza di effetti collaterali non severi, che tuttavia comportano un certo numero di sospensioni (nausea e vomito)

Monitoraggio

In accordo con quanto previsto dal documento sull’innovatività della CTS dell’AIFA, i medicinali a base di exenatide, sitagliptin e vildagliptin sono sottoposti ad un monitoraggio volto a determinare l’appropriatezza d’uso, il profilo di efficacia, la tollerabilità e la sicurezza nella normale pratica clinica.

L’utilizzo di questi farmaci è limitato alle strutture diabetologiche ospedaliere o territoriali del Servizio

Sanitario Nazionale o con esso convenzionate, che hanno proceduto alla propria registrazione via internet, sul sito: http://antidiabetici.agenziafarmaco.it.

Il monitoraggio è a carico dell’azienda titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e viene

seguito da un Comitato Scientifico composto da rappresentanti dell’AIFA, di Società scientifiche diabetologiche, medici di medicina generale ed esperti del settore..

Dai dati di esito finora raccolti risulta che:

-         ogni valutazione di esito appare decisamente prematura, sia per il piccolo numero di casi che ha raggiunto i 4 mesi di terapia, sia per l’incompletezza delle schede di follow-up;

-         il numero delle sospette reazioni avverse registrate è superiore a quanto storicamente atteso a seguito dell’entrata in commercio di un nuovo prodotto farmaceutico, dato probabilmente imputabile ad un sistema di segnalazione che facilita il flusso informativo.

-          Dal controllo incrociato delle informazioni è comunque possibile, ed in corso, l’individuazione e la correzione di difetti; il tipo di reazione avversa è generalmente di scarsa rilevanza clinica e segnalato come risolto alla sospensione del farmaco. I dati andranno comunque incrociati con i dati di farmacovigilanza AIFA; il numero di sospette reazioni avverse è variabile per i tre farmaci sottoposti a monitoraggio.

( * ) Estratto  Da  Attualità in Diabetologia e Malattie Metaboliche

Stefano Del Prato  e collaboratori

Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo

Università degli Studi di Pisa

A cura di Antonio Vetrano , diabetologo