Terapia del diabete tipo 2: farmaci  innovativi?

Francesco Giorgino

Nel considerare gli effetti sul controllo glicemico dei farmaci innovativi vorrei ritornare sul messaggio, che è stato già anticipato dal professor Consoli, riguardo alla collocazione di questi farmaci nell’algoritmo terapeutico ADA/EASD. Nelle varie versioni di questo algoritmo, comparse anche recentemente nella letteratura scientifica, i farmaci innovativi vengono considerati farmaci di secondo piano. Per quale motivo? Perché a questi farmaci viene attribuita una ridotta efficacia ipoglicemizzante oppure perché si ritiene che vi sia scarsa esperienza derivante dai trials clinici: il loro impiego andrebbe in qualche modo limitato a pazienti specifici, singoli pazienti in cui evidentemente i farmaci tradizionali non possono essere utilizzati. Peraltro, va anche ricordato che nel momento in cui viene graduata l’efficacia terapeutica dei farmaci tradizionali e dei farmaci innovativi, il documento ADA/EASD posiziona l’exenatide e il sitagliptin agli ultimi posti attribuendo, appunto, a questi farmaci una scarsa efficacia ipoglicemizzante. Nell’ultima versione dell’algoritmo terapeutico gli inibitori della DPP-4 non compaiono affatto, mentre per l’exenatide si fa menzione del fatto che le evidenze relativamente all’efficacia e alla sicurezza sono limitate. Vorrei provare, se possibile, a rivedere questo messaggio e dimostrare al contrario che, in qualche modo, potrebbe esserci qualche elemento pregiudiziale.Innanzitutto, consideriamo le evidenze fornite dagli studi clinici sull’efficacia ipoglicemizzante dei farmaci innovativi. Partiamo dall’efficacia ipoglicemizzante dei farmaci innovativi utilizzati in monoterapiavalutando  gli studi pubblicati negli ultimi due-tre anni in cui sono stati utilizzatiexenatide, liraglutide, sitagliptin e vildagliptin. Per ciascuno di questi studi, sono indicate una serie di caratteristiche che comprendono la durata del trial, la numerosità del campione dei pazienti trattati, la durata del diabete e, molto importante, il livello di emoglobina glicosilata di partenza, prima dell’inizio del trattamento. È facile notare che in questo contesto terapeutico, cioè quando vengono utilizzati in monoterapia come farmaci di primo impiego, i farmaci innovativi sono efficaci, e la riduzione dell’emoglobina glicata si attesta a valori variabili che sono intorno a -0,7%, -0,8% per gli inibitori della DPP-4, e qualcosa in più per quanto riguarda gli agonisti del recettore del GLP-1, exenatide e liraglutide. Per exenatide  soltanto due studi in monoterapia, poiché questo farmaco ha avuto uno sviluppo soprattutto nella terapia di associazione. Ma anche quando vengano considerati nella terapia di associazione, cioè in aggiunta a una terapia ipoglicemizzante pre-esistente, i farmaci innovativi mostrano di avere una chiara efficacia; ancora una volta, riduzioni dell’emoglobina glicata che sono paragonabili a quelle di cui vi ha parlato poc’anzi il professor Sesti: -0,7%, -0,9%, con un lieve vantaggio per exenatide rispetto agli inibitori della DPP-4. Ma forse gli studi più importanti e più decisivi riguardo all’efficacia dei nuovi farmaci sono gli studi di confronto diretto con farmaci tradizionali; vi sono infatti dei trials in cui exenatide, liraglutide, sitagliptin e vildagliptin, sono stati confrontati con la stessa terapia insulinica in pazienti già trattati con farmaci ipoglicemizzanti orali, oppure sono stati confrontati con altri secretagoghi o con insulino-sensibilizzanti. Il messaggio finale che deriva da questi studi è che non sono state quasi mai dimostrate differenze di efficacia, cioè i nuovi farmaci sono tanto efficaci quanto i farmaci tradizionali. Vorrei, a questo punto, citare due studi di confronto diretto. Il primo riguarda il confronto tra exenatide e l’insulina basale (insulina glargine). Questo studio ha dimostrato la pari efficacia delle due terapie iniettive quanto a riduzione dell’emoglobina glicata, con percentuali di pazienti che raggiungevano il target di glicata al di sotto del 7% o del 6,5% assolutamente confrontabili. Il secondo riguarda il confronto diretto tra sitagliptin e una sulfanilurea, la glipizide. Anche in questo caso viene dimostrata una pari efficacia nel ridurre i valori di emoglobina glicata. Si può infatti osservare come la discesa nei livelli di emoglobina glicata sia assolutamente confrontabile nei due gruppi trattati con l’uno o con l’altro farmaco. Se questi sono i dati degli studi clinici, come mai i documenti delle società scientifiche assegnano a questi nuovi farmaci una ridotta efficacia? Forse il motivo è che invece che riferirsi ai risultati del confronto diretto, i documenti considerano studi meno recenti in cui l’efficacia ipoglicemizzante dei farmaci tradizionali veniva documentata in pazienti con livelli di emoglobina glicata relativamente elevati, mediamente più alti rispetto ai livelli dei pazienti studiati più di recente con i nuovi farmaci. È noto infatti che l’efficacia ipoglicemizzante di un antidiabetico orale è in genere tanto più apparente quanto maggiore è il livello di emoglobina glicosilata di partenza. Infatti, si può osservare che per lo stesso sitagliptin si può dimostrare che la riduzione dei livelli di glicata è superiore all’1% nei pazienti con una glicata di partenza superiore a 8,5, mentre è soltanto dello 0,3% nei pazienti con una glicata di partenza inferiore al 7%. Vi è poi un altro aspetto da considerare, che va oltre il concetto della riduzione della sola emoglobina glicata. Nello studio di confronto exenatide vs insulina glargine, come si ricorderà, i due farmaci riducevano la glicata esattamente della stessa entità e cioè -1,1% rispetto al livello di base. Tuttavia, la modalità con cui questo effetto si produce è assai differente. Infatti, se si va a esaminare il profilo glicemico dei pazienti trattati con l’uno o con l’altro farmaco si osserva come nei pazienti trattati con exenatide si abbia una particolare riduzione della glicemia in fase postprandiale, mentre nei pazienti trattati con insulina glargine si riduca soprattutto la glicemia a digiuno. E quindi, se si confrontano le due terapie, rispetto all’efficacia sulla glicemia a digiuno, o rispetto all’efficacia sulla glicemia postprandiale, emerge chiaramente come la glicemia postprandiale sia molto più efficacemente corretta da exenatide rispetto all’insulina glargine. La stessa maggiore efficacia sulla iperglicemia post-prandiale è evidente anche quando nel caso degli inibitori della DPP-4. Quindi la domanda è: “Certo, è utile ridurre l’emoglobina glicata, ma non è ancora più utile se questo si ottiene riducendo anche l’iperglicemia postprandiale? E le nuove terapie non ci possono dare qualcosa in più rispetto a quelle tradizionali?”

da Controversie in Diabetologia

Terapia del diabete tipo 2: farmaci tradizionali o innovativi?

Estratto a cura di Antonio Vetrano, diabetologo