Uso clinico delle incretine (agonisti recettoriali del GLP-1 )

Esiste un unanime consenso sull’impiego della metformina come farmaco di prima scelta nei pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi.  Per quanto gli agonisti recettoriali del GLP-1 siano efficaci anche in monoterapia, non esiste ragione per preferirli alla metformina nei pazienti che non stanno assumendo altri farmaci.  Il fallimento alla monoterapia con metformina, al contrario, rappresenta un’indicazione principe per exenatide . Nei pazienti che non riescono a mantenere un controllo metabolico adeguato con la sola metformina, l’aggiunta di agonisti del GLP-1 ha un’efficacia ipoglicemizzante almeno uguale (e forse superiore) rispetto alle possibili alternative . Inoltre, al contrario delle sulfaniluree e dell’insulina, exenatide , se aggiunta alla metformina, non determina ipoglicemie. Contrariamente a tutti gli altri farmaci disponibili, gli agonisti recettoriali del GLP-1 determinano un consistente calo ponderale. Ciò rende questi farmaci un’opzione particolarmente interessante nei pazienti obesi.  In aggiunta, gli agonisti del GLP-1 hanno uno specifico effetto favorevole su altri fattori di rischio cardiovascolare, in particolare sulla pressione arteriosa. Una ulteriore possibile alternativa terapeutica, nel trattamento del fallimento alla monoterapia con metformina, è rappresentata dagli inibitori della DPP-4, che, rispetto agli agonisti del GLP-1, hanno il vantaggio della via di somministrazione orale, oltre a un ottimo profilo di tollerabilità.Occorre però ricordare che, nell’unico studio diretto di confronto ad oggi disponibile, l’efficacia sulla glicemia post-prandiale degli inibitori della DPP-4 è inferiore rispetto a quella dell’exenatide

Un’ulteriore occasione di impiego degli agonisti del GLP-1 è rappresentata dal fallimento alla monoterapia con sulfaniluree, nei pazienti intolleranti alla metformina; in questi soggetti, l’associazione con exenatide  è efficace quanto altre possibili combinazioni (sulfaniluree/tiazolidinedioni o sulfaniluree/insulina),con il vantaggio di evitare l’aumento ponderale.

Un terzo impiego caratteristico per gli analoghi del GLP-1 è rappresentato dal fallimento alla terapia combinata con due ipoglicemizzante orali (più tipicamente, sulfaniluree e metformina), quale alternativa all’insulina. Teoricamente, si potrebbe pensare che l’impiego di farmaci che stimolano la secrezione insulinica in pazienti con più lunga storia di malattia e con funzione beta-cellulare più gravemente compromessa sia poco razionale; in realtà, i trial clinici dimostrano che, anche in queste condizioni, exenatide  e’ efficace quasi quanto in fasi più precoci della storia naturale della malattia diabetica. Nel fallimento alla terapia combinata, l’efficacia degli agonisti del GLP-1 sembra essere almeno pari a quella dell’insulina basale, con il vantaggio aggiuntivo della riduzione ponderale.

Uno sguardo al futuro

La ricerca nel settore degli agonisti recettoriali del GLP-1 ha identificato molecole e formulazioni farmaceutiche dotate di emivita molto lunga, tanto da consentire la monosomministrazione settimanale. Il primo di questi prodotti, la formulazione Long-Acting Release (LAR) di exenatide, è attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico. Rispetto alla formulazione di exenatide attualmente disponibile, LAR mostra un’efficacia probabilmente superiore.. Altre molecole strutturalmente diverse, ma con profili cinetici simili a exenatide LAR, sono in fasi più precoci del loro programma di sviluppo clinico. Nell’arco di qualche anno, disporremo probabilmente di un’intera gamma di agonisti del GLP-1 a lunga durata d’azione, abbastanza simili tra loro sul piano del profilo clinico, tutti adatti alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana.  Un’ulteriore prospettiva per gli agonisti recettoriali del GLP-1 è un possibile impiego come trattamento dell’obesità non complicata da diabete. A questo riguardo, le formulazioni a maggior durata d’azione sembrano più interessanti rispetto a quelle che necessitano di più somministrazioni giornaliere. Sia per liraglutide che per exenatide LAR sono in corso studi di efficacia sulla perdita di peso, anche in soggetti non diabetici, che possano sostenere un’eventuale registrazione dell’indicazione per l’obesità.

Da MEDIA , Volume8 Numero4 Dicembre2008

Edoardo Mannucci

Servizio di Diabetologia,

Unità di Geriatria,

Azienda Ospedaliero-Universitaria

Careggi, Firenze

Estratto a cura di Antonio Vetrano, diabetologo