Ruolo dell’insulino-resistenza nella storia naturale del diabete di tipo 2

Il ruolo dell’insulino-resistenza nel determinare l’iperglicemia nel diabete di tipo 2 si esplica a molteplici livelli. In primo luogo, la produzione endogena di glucosio, parzialmente refrattaria all’azione inibitrice dell’insulina , causa una esagerata immissione di glucosio nella circolazione. In secondo luogo, anche l’utilizzazione di glucosio, specialmente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, e’ deficitaria nel paziente affetto da diabete di tipo 2 e provoca iperglicemia. Nella genesi dell’insulino-resistenza sia a livello della produzione endogena di glucosio sia a livello dell’utilizzazione sono pesantemente coinvolti anche il metabolismo lipidico e il tessuto adiposo. Dati piu’ recenti suggeriscono la possibilita’ che l’insulino-resistenza a livello molecolare colpisca anche la beta-cellula del paziente con diabete di tipo 2 e possa essere implicata nella perdita di funzione e massa beta-cellulare.

L’attuale definizione di diabete di tipo 2 (DM2) stabilisce che si tratta di una sindrome in cui l’iperglicemia è dovuta a un deficit beta-cellulare quasi sempre associato a insulino-resistenza.

Il riconoscimento del ruolo di entrambi i fattori, pur in una sfumata preminenza attribuita al difetto beta-cellulare, non ha del tutto sedato la pluridecennale controversia fra sostenitori della tesi che il DM2 è fondamentalmente dovuto a un problema di secrezione insulinica e i partigiani della tesi che la malattia è causata da un deficit di azione insulinica. L’osservazione dei profili glicemici e insulinemici delle 24 ore in soggetti sani e pazienti con DM2 mette in evidenza glicemie per definizione elevate nei secondi a fronte di insulinemie non molto discoste dal normale

il ruolo dell’insulino-resistenza va esaminato primariamente in rapporto a quei fenomeni/effettori che determinano, come cause prossimali, la glicemia, cioè la produzione endogena e l’utilizzazione di glucosio.

I modelli più studiati sono quelli rappresentati da soggetti ad alto rischio di sviluppare malattia, nel tentativo di verificare se in questi soggetti esistano anomalie potenzialmente capaci di condurre al DM2. Fra questi, particolare importanza per numerosità e dettaglio degli studi sperimentali va attribuita ai parenti di primo grado di pazienti con DM2, quando ancora mostrano una normale omeostasi glucidica

Numerosi studi hanno evidenziato che l’insulino-resistenza determina l’emergere della vulnerabilità beta-cellulare tipica dei parenti di primo grado di pazienti con DM2.

Questo dato concorda con numerose evidenze derivate dagli studi prospettici, prevalentemente condotti in gruppi di pazienti ad alto rischio, in cui l’insulino-resistenza , come del resto il deficit beta-cellulare, è fattore di rischio per lo sviluppo di DM2 . D’altro canto, in gruppi di pazienti a basso rischio (circa 4 volte più basso del rischio di sviluppare diabete nella popolazione italiana) l’insulino-resistenza non è un predittore dello sviluppo di DM2 . La spiegazione offerta per questo dato apparentemente paradossale è che, in realtà, l’insulino-resistenza, ma anche il deficit beta-cellulare, siano, più che essi stessi i fattori responsabili della suscettibilità al diabete, le spie di uno o più fattori, presumibilmente genetici, che sono presenti in individui ad alto rischio di diabete.

Accanto a questi dati, vanno messi in rilievo i dati ottenuti nell’unico studio fisiopatologico longitudinale di storia naturale del DM2 . I soggetti con normale tolleranza al glucosio che diventarono diabetici erano all’origine più insulino-resistenti di coloro che conservarono una normale tolleranza al glucosio. Il passaggio a ridotta tolleranza ai carboidrati e poi a diabete era accompagnato da un modesto peggioramento della insulino-resistenza e da un crollo impressionante della funzione secretoria beta-cellulare. Pertanto anche questo studio conferma un modello di sviluppo di malattia in cui l’insulino-resistenza è l’insulto principale che fa emergere una vulnerabilità beta-cellulare presumibilmente di origine genetica

Un recente studio fisiopatologico ha ricapitolato in condizioni sperimentali quello che si crede essere uno scenario tipico della storia naturale del DM2 :

. Una infusione di 4 giorni di una emulsione di lipidi è stata in grado di indurre insulino-resistenza, specialmente epatica, e una riduzione della secrezione beta-cellulare in soggetti con storia familiare di DM2, ma non in soggetti senza storia familiare, a mettere ulteriormente in evidenza una vulnerabilità dell’asse insulina-glucosio, svelabile con uno dei più tipici fattori ambientali noti per indurre insulino-resistenza.

Infine dati recenti e convergenti suggeriscono che nel paziente con DM2 vi sia nel muscolo scheletrico una soppressione del programma di espressione genica tale da giustificare l’induzione di insulino-resistenza .

Un’ulteriore sfaccettatura del possibile ruolo dell’insulino-resistenza nel DM2 è emersa recentemente, con la scoperta che anche la beta-cellula è dotata di recettori insulinici e dell’intero apparato di trasmissione del segnale insulinico.

Quindi, uno sguardo all’insulino-resistenza dal punto di vista molecolare permette di includere la beta-cellula fra gli organi bersaglio dell’azione insulinica e l’insulino-resistenza beta-cellulare come una delle possibile cause dei difetti di funzione e patrimonio beta-cellulare nel paziente diabetico.

Conclusioni

Il riesame qui condotto del ruolo dell’insulino-resistenza nella patogenesi del diabete di tipo 2 ci permette di concludere che:

• l’insulino-resistenza periferica (muscolare) spesso predice e precede lo sviluppo di DM2 nei soggetti a rischio elevato di sviluppare la malattia

• l’insulino-resistenza per la produzione endogena del glucosio è presente, è causa di accelerazione della gluconeogenesi e ha un ruolo quantitativamente importante nel causare iperglicemia a digiuno e post-prandiale

• l’insulino-resistenza periferica (muscolo scheletrico) ha un ruolo nell’alimentare la gluconeogenesi a digiuno e ha un ruolo quantitativamente simile all’insulino-resistenza epatica nel determinare iperglicemia post-prandiale

• l’insulino-resistenza del tessuto adiposo, specie attraverso effetti non classici degli acidi grassi liberi e un ruolo associato delle adipochine, concorre a determinare insulino-resistenza sia per la produzione endogena sia per l’utilizzazione del glucosio

Riccardo C. Bonadonna

Estratto dell’articolo a cura di Antonio Vetrano